Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. heeft tussentijdse resultaten aangekondigd van zijn Fase 1, dosisescalatie 065-101 studie van fadraciclib bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren en lymfomen. In de lopende 065-101 studie van oraal fadraciclib, een CDK2/9-remmer, zijn in totaal 29 patiënten behandeld als monotherapie. Voor het onderzoek worden niet-geselecteerde, all comer patiënten met vergevorderde vaste tumoren en lymfomen ingeschreven.

Zes patiënten werden behandeld op dosisniveau 6A (tweemaal daags 125 mg gedurende 5 dagen per week, 4 van de 4 weken). De zesde patiënt op dosisniveau 6A met alvleesklierkanker en CDKN2A-deletie die voor het onderzoek werd ingeschreven, ondervond een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van hyperglykemie. De patiënt, die een diabetisch profiel heeft en metformine werd behandeld, blijft aan het onderzoek deelnemen omdat de bloedglucosespiegel onder controle werd gehouden.

Een eerdere patiënt op dosisniveau 6A met een pre-diabetisch profiel had een DLT van hyperglykemie die ook snel oploste. Het vorige dosisniveau 5 (100 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen per week, 4 van de 4 weken) op dit schema leverde zes patiënten op zonder DLT en is volgens protocol veilig voor verdere ontwikkeling. Dosisniveau 6B (150 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen per week, 4 van de 4 weken) gaat verder met de opbouw van twee behandelde patiënten, die na drie en vijf behandelingscycli doorgaan.

Tot op heden is single-agent activiteit, waaronder CR, PR en SD, waargenomen bij patiënten met gevorderd endometriumcarcinoom, squameuze NSCLC longkanker en T-cel lymfoom. Er werden bemoedigende signalen van activiteit waargenomen bij patiënten met gevorderde baarmoederhals-, hepatocellulaire, ovarium- en pancreaskanker. Het bedrijf is van mening dat de remming van CDK2 en CDK9 door fadra superieur kan zijn aan de remming van CDK2 of CDK9 alleen.

Fadra tabletten kunnen oraal worden toegediend met herhaalde dosering, wat heeft geleid tot voorbijgaande onderdrukking van anti-apoptose eiwitten met over het algemeen goede verdraagbaarheid en geen graad 3 of hogere hematologische toxiciteit in de eerste cyclus. Het Fase 2-gedeelte van de 065-101-studie is ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van fadra verder te evalueren in maximaal 8 cohorten gedefinieerd door histologie en/of NGS. De studie is gemotoriseerd om respons aan te tonen in het moleculaire subtype dat wordt gesuggereerd door de Fase 1-gegevens en andere die mogelijk gevoelig zijn.

CDKN2A-gen deleties komen voor in meer dan 40% van verschillende solide tumoren, waaronder glioom, hoofd-hals, pancreas, slokdarm, long (incl. plaveisel), blaas, melanoom en andere. CDKN2B-deleties komen voor in meer dan 30% van verschillende solide tumoren, waaronder blaas-, glioom-, pancreas-, slokdarm-, long- (incl. plaveisel-), hoofd-hals-, melanoom- en andere tumoren.

squameus), hoofd-hals, melanoom en andere. MTAP-deleties komen voor in meer dan 25% van verschillende vaste tumoren, waaronder glioom, mesothelioom, alvleesklier, blaas, slokdarm en andere.1 MTAP-deletie maakt kankercellen afhankelijk van het enzym PRMT5, dat werd geïdentificeerd als een synthetisch dodelijk doelwit voor kankers met MTAP-deletie. In het 140-101 onderzoek naar orale plogosertib, PLK1-remmer, als monotherapie, worden patiënten gerekruteerd op dosisniveau 5. De antikankeractiviteit die werd waargenomen bij lage dosisniveaus is hoger dan bij de PLK1-remmer. De antikankeractiviteit die werd waargenomen bij lage niveaus van continue blootstelling kan te wijten zijn aan het nieuwe epigenetische mechanisme van plogosertib.

Tot op heden zijn 15 patiënten gerekruteerd op vijf dosisescalatieniveaus. Er werden bemoedigende signalen van activiteit waargenomen bij vijf patiënten met gevorderde gal-, eierstok-, NSCLC- en andere kankers. Het bedrijf verwacht de details van het gedifferentieerde, epigenetische mechanisme van plogosertib en biomarkers die patiënten met gevoelige tumoren kunnen identificeren, bekend te kunnen maken nadat de preklinische studies in samenwerkende laboratoria zijn afgerond.