Krystal Biotech, Inc. heeft aangekondigd dat het zijn R&D-pijplijn heeft uitgebreid naar oncologie en dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de aanvraag voor een Investigational New Drug (IND) heeft geaccepteerd voor zijn belangrijkste oncologische kandidaat KB707 voor de behandeling van lokaal gevorderde of metastatische vaste tumormaligniteiten. KB707 is een gemodificeerde HSV-1 vector die is ontworpen om genen die coderen voor zowel humaan IL-12 als IL-2 af te leveren aan de tumormicro-omgeving en systemische immuungemedieerde tumoropruiming te bevorderen. Er zijn twee formuleringen van KB707 in ontwikkeling, een oplossingsformulering voor transcutane injectie en een geïnhaleerde (vernevelde) formulering voor toediening via de longen.

De FDA heeft de IND van de Vennootschap geaccepteerd om intratumorale KB707 te evalueren bij patiënten met vaste tumoren die toegankelijk zijn via transcutane injectie, en de Vennootschap verwacht in de tweede helft van 2023 een Fase 1-studie te starten. Het bedrijf is van plan om in de tweede helft van 2023 een amendement op de KB707 IND in te dienen om geïnhaleerd KB707 te evalueren in een klinische studie in de eerste helft van 2024. Interleukine-2 (IL-2) en interleukine-12 (IL-12) zijn afgescheiden cytokines met complementaire functies die celgemedieerde immuniteit bij mensen bevorderen.

Van zowel IL-2 als IL-12 is aangetoond dat ze anti-tumor immuunreacties opwekken in preklinische of klinische modellen en ze zijn uitgebreid bestudeerd voor hun potentieel in kankerimmunotherapie. Ondanks veelbelovende tekenen van werkzaamheid, is het moeilijk gebleken om IL-2 en IL-12 effectief in te zetten voor therapeutisch voordeel, omdat systemische toediening vaak slecht wordt verdragen en hun inherent korte halfwaardetijden hoge dosisniveaus en extreem frequente dosisintervallen noodzakelijk maken. KB707 maakt gebruik van de gemodificeerde HSV-1-vector van het bedrijf.

en zijn vermogen om efficiënt een duurzame DNA-lading te leveren zonder actieve replicatie en minimale cytotoxiciteit? om lokale en aanhoudende cytokine-expressie binnen de tumormicro-omgeving te stimuleren en het therapeutische venster en voordeel van IL-2 en IL-12 te maximaliseren. In preklinische studies is aangetoond dat KB707 zoogdiercellen in vitro efficiënt transduceert, wat leidt tot de secretie van bioactief IL-2 en IL-12, en dat het na intradermale injectie lokale, duurzame cytokine-expressie in de huid van muizen kan veroorzaken.

Bovendien ontlokte HSV-1 vectorgebaseerde toediening van muriene equivalente IL2 en IL12 in strenge, tegen checkpointinhibitoren resistente "koude" syngene muismodellen robuuste antitumorresponsen en overlevingsvoordelen, inclusief via intratumorale injectie in enkele en dubbele flank B16F10 melanoommodellen, evenals via intratracheale toediening in een uitgezaaid K7M2 osteosarcoommodel, met bewijs van bescherming tegen tumorrechallenge in beide modellen, wat duidt op langdurige adaptieve immuniteit. De intratumorale KB707 Fase 1/Opal 1-studie is een open-label, multi-center, monotherapie-, dosisescalatie- en uitbreidingsstudie, waarbij patiënten worden ingeschreven met lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren, die zijn teruggevallen of refractair zijn voor standaardzorg, met ten minste één meetbare en injecteerbare tumor die toegankelijk is via de transcutane route.

Het primaire doel van het onderzoek is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van KB707. De werkzaamheid zal ook worden beoordeeld aan de hand van meerdere metingen, waaronder het algehele responspercentage, de progressievrije overleving en de algehele overleving, en de immuuneffecten van KB707 monotherapie zullen worden beoordeeld in tumorweefsel, lymfeklieren en bloed.