Kymera Therapeutics, Inc. presenteerde preklinische gegevens waaruit blijkt dat KT-253, een nieuwe MDM2-afbreker, de tumorgroei remde als enkelvoudig middel en in combinatie met venetoclax in AML xenograft-modellen. De gegevens werden gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH), die plaatsvindt van 10 tot 13 december 2022 in New Orleans, Louisiana. Het murine double minute 2 (MDM2) oncoproteïne is het E3-ligase dat de tumorsuppressor p53 ubiquitineert en afbreekt.

Hoewel er omkeerbare kleine molecule-remmers (SMI's) van de MDM2/p53-interactie zijn ontwikkeld om p53 te stabiliseren teneinde kanker celdood te induceren in wildtype (WT) p53-tumoren, veroorzaken zij een feedback-loop die MDM2-eiwit upreguleert en daardoor de p53-eiwitniveaus verlaagt, waardoor hun biologische activiteit en klinische toepassing worden beperkt. Recente klinische proeven met MDM2-remmers, vooral bij recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML), hebben geresulteerd in suboptimale klinische activiteit, wat de noodzaak onderstreept van nieuwe therapeutische benaderingen voor de behandeling van WT p53 hematologische en vaste tumormaligniteiten. MDM2-afbrekers kunnen, vanwege hun katalytisch mechanisme, de feedbackloop omzeilen en leiden tot een efficiëntere stabilisatie van p53 en de inductie van een acute apoptotische respons in tumorcellen?

Nieuwe resultaten in AML tonen nu aan dat KT-253, eenmaal per drie weken toegediend, leidde tot tumorregressie in het CTG-2227 AML patiënt-afgeleide xenograft (PDX) model en reacties in CTG-2240 en CTG-2700 AML PDX modellen. Deze gegevens ondersteunen een intermitterend doseringsschema van KT-253 in AML dat het potentieel heeft voor verbeterde werkzaamheid en veiligheid met behulp van de degraderingsaanpak. In een AML CDX-model dat resistent is tegen de standaard BCL-2-remmer venetoclax, bereikte KT-253, eenmaal per drie weken toegediend in combinatie met venetoclax, bovendien duurzame tumorregressie.

Dit suggereert een potentieel voordeel van KT-253 in combinatie met AML-standaardzorgmiddelen die de ontwikkelingsmogelijkheden in AML verder zouden kunnen uitbreiden. KT-253 toonde ook activiteit in andere hematologische maligniteiten, waaronder zowel in vitro als in vivo single-agent reacties in DLBCL, wat de ontwikkeling van KT-253 in aanvullende indicaties zoals lymfomen ondersteunt. KT-253 is een krachtige en selectieve degradant van MDM2 met het potentieel om een best-in-class p53-stabilisator te zijn.

Afbraak van MDM2 omzeilt de feedbacklus die de productie van MDM2 verhoogt en zo tumorcellen effectiever tot snelle apoptose drijft. Aangezien wild-type p53 in meer dan 50% van de tumoren aanwezig is, vertegenwoordigt KT-253 nog een programma met een breed franchisepotentieel voor vloeibare en vaste tumoren. Kymera richt zich via een gerichte biomarkerstrategie op indicaties met een specifieke gevoeligheid voor dit werkingsmechanisme, zoals AML, lymfomen en vaste tumoren.

Kymera verwacht een IND voor KT-253 goed te keuren tegen het vierde kwartaal van 2022.