Medicenna Therapeutics Corp. kondigt aan dat uitgebreide klinische resultaten van het monotherapie-dosisescalatiegedeelte van de Fase 1/2 ABILITY-1 (A Beta-only IL-2 ImmunoTherapY)-studie waarbij MDNA11 wordt geëvalueerd bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren, vandaag zullen worden gepresenteerd op het 10e jaarlijkse Oncology Innovation Forum dat wordt gehouden in Chicago. Tumorrespons: Zoals vorige maand gemeld (AACR PR), toonden de belangrijkste bevindingen van de monotherapie dosisescalatie- en uitbreidingsgedeelten van de ABILITY -1 studie een responspercentage van bijna 29% bij patiënten in Fase 2 met agressieve tumortypes die progressie hadden geboekt met eerdere checkpointremmers en behandeld werden met MDNA11 in doses van 60 µg/kg (N=14).

Specifiek in het monotherapie-dosisescalatiecohort werd een pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC; MSI-H) patiënt met primaire resistentie tegen pembrolizumab behandeld met 60 µg/kg MDNA11 en vertoonde 100% resolutie van alle baseline doelwit- en niet-doelwitlaesies op week 66. Een nieuwe lymfklierlaesie met MSI-H werd behandeld met 60 µg/kg MDNA11. Een nieuwe lymfklierlaesie die zich ontwikkelde terwijl de patiënt een 8 weken durende behandelpauze had tijdens de vakantie, werd behandeld met een enkele kuur radiotherapie voordat de behandeling met MDNA11 werd hervat. Op week 88 waren alle basislijnlaesies nog steeds volledig verdwenen en was de nieuwe lymfklierlaesie verkleind tot < 10 mm (beschouwd als fysiologisch per RECIST v1.1), waarna de behandeling met MDNA11 werd beëindigd.

De patiënt was nog steeds in complete remissie bij follow-up in week 104, bijna 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Follow-up buiten de studie wordt voortgezet; een patiënt met cutaan melanoom, gevorderd op een eerdere lijn van dubbele checkpointremmers, werd behandeld met MDNA11 (90 µg/kg) en vertoonde een steeds diepere krimp van de tumor op opeenvolgende scans op week 12 en 20. De opeenvolgende scans op week 28 en 20 vertoonden een toenemende krimp van de tumor. Daaropvolgende scans op week 28, 36 en 44 toonden allemaal 100% resolutie van de doelwitlaesies.

Niet-doelwitlaesies blijven achteruitgaan en de patiënt blijft MDNA11 gebruiken. Veiligheid monotherapie: De belangrijkste bevindingen van het monotherapie dosisescalatiegedeelte van de ABILITY-1 studie wijzen op een gunstig veiligheidsprofiel. Specifiek werd er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) gerapporteerd met geen bewijs van vasculair leksyndroom (VLS).

De overgrote meerderheid (95%) van de behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (TRAE's) waren van graad 1-2 en verdwenen binnen 48 uur; TRAE's van graad 3 bestonden voornamelijk uit asymptomatische voorbijgaande LFT-verhogingen; er werden geen voorvallen van graad 4 of 5 gemeld. Herhaalde toediening van MDNA11 in de doeldoses liet een verdere verbetering van de verdraagbaarheid zien. Diepgaande farmacodynamische analyses toonden een krachtige en duurzame systemische immuunrespons na toediening van MDNA11 met duidelijk bewijs van immuunactivatie in de tumormicro-omgeving (TME).

De belangrijkste bevindingen waren als volgt: Duurzame uitbreiding van circulerende CD8+ T- en NK-cellen maar niet immuunsuppressieve Tregs met elke herhaalde dosis MDNA11; Uitbreiding van populaties CD8+ T- en NK-cellen die TCF-1 tot expressie brengen, een belangrijke regulator van 'stamheid' die verantwoordelijk is voor het behoud van zelfvernieuwend vermogen, hoog proliferatief potentieel en diverse immuuneffectorkarakteristieken; Verhoogde expressie van DNAM-1 (ook bekend als CD226), een krachtige regulator van anti-tumorimmuniteit die noodzakelijk is voor het in stand houden van de effectorcelfunctie van het immuunsysteem; Verhoogde centrale en effectorgeheugen CD8+ T-cellen bieden een betrouwbaar reservoir van opgeleide immuuncellen die zich voortdurend kunnen uitbreiden om duurzame anti-tumorimmuniteit mogelijk te maken; Immuunsuppressieve Tregs vertoonden een beperkte toename in aantal en werden verder functioneel aangetast op basis van toegenomen OX-40, TCF-1 en DNAM-1 die de expressie onderdrukken van FoxP3, een belangrijke hoofdregulator van Tregs; Analyse van gepaarde tumorbiopten door multiplex immunofluorescentie (mIF) toonde een hoger aantal CD8+ T- en NK-cellen binnen de TME na MDNA11-behandeling, inclusief toegenomen geactiveerde CD8+ T-cellen; Genexpressieanalyse legde een patroon vast van verbeterde immuuneffectorfuncties in biopten tijdens de behandeling ten opzichte van biopten vóór de behandeling, gekarakteriseerd door verhoogde cytotoxische activiteit van CD8+ T- en NK-celpopulaties (d. w. z. verhoogde cytotoxische activiteit van CD8+ T- en NK-celpopulaties).e., verhoogde Granzyme gen familieleden) die verantwoordelijk zijn voor het doden van tumorcellen. Veiligheid van de combinatie: Het eerste dosisniveau in het combinatie-escalatiegedeelte van de studie was als volgt: MDNA11: Stapsgewijze dosering bij 30 en 30g/kg gevolgd door een streefdosis van 60g/kg om de 2 weken via IV-infusie Pembrolizumab (Keytruda): 400 mg elke 6 weken via IV-infusie; Bij geen van de 3 patiënten werden tijdens de observatieperiode dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen. De Safety Review Committee keurde de inclusie van 3 patiënten in de volgende hogere dosis als volgt goed; MDNA11: Stapsgewijze dosering bij 30 en 60g/kg gevolgd door een streefdosis van 90g/kg elke 2 weken via IV-infusie Pembrolizumab (Keytruda): 400 mg elke 6 weken via IV-infusie.

Inschrijving: Het monotherapie-uitbreidingsgedeelte van ABILITY-1 schrijft patiënten in met metastatisch melanoom, niet-melanoom huidkanker (CSCC, MCC en BCC) en MSI-H/dMMR-tumoren. In het combinatie-escalatiegedeelte van de ABILITY-1 studie worden patiënten met vergevorderde vaste tumoren opgenomen die na eerdere behandelingslijnen vooruitgang hebben geboekt.