NeuBase Therapeutics, Inc. kondigde een brede reeks preklinische veiligheids- en efficiëntiegegevens aan voor zijn ontwikkelingsprogramma Stealth Editors, die de mogelijkheid aantonen om genbewerking te bereiken met een niet-immunogeen systeem. Deze preklinische gegevens kwamen aan bod in een mondelinge presentatie door Dr. Dani Stoltzfus, Vice President of Research bij NeuBase, getiteld "Nuclease-Free Gene Editing with Peptide Nucleic Acids: A New Class of In Vivo Gene Editors, tijdens de ASGCT 2023 Annual Meeting. Deze gegevens ondersteunen een nieuwe in vivo gene editing aanpak die het mogelijk maakt een locus in het genoom die een mutatie bevat te markeren met een eenvoudige synthetische verbinding en de eigen machinerie van de cel aan te spreken om de mutatie te herstellen.

Deze zeer getrouwe, niet-immunogene benadering biedt naar verwachting voordelen ten opzichte van gemodificeerde bacteriële CRISPR/Cas-enzymen voor in vivo genbewerkingstoepassingen vanuit het oogpunt van veiligheid en duurzaamheid van het effect", aldus Dietrich A. Stephan, Ph.D., oprichter en Chief Executive Officer van NeuBase. Ex vivo editing met Stealth Editors - Het bedrijf onderzocht de mogelijkheden van een nieuw editing-systeem om effectief menselijke cellen ex vivo te bewerken. Het editsysteem bestaat uit twee synthetische reagentia: een gemodificeerd peptide-nucleïnezuur en een oligonucleotide-donormolecuul.

Menselijke cellen werden aangepast om een fluorometrisch reporter-systeem te bevatten dat een snelle en real-time colorimetrische uitlezing van de correctie van een frameverschuiving in het genoom mogelijk maakt. Het resultaat van de studies toonde een dosisafhankelijke toename van de correctie van de genmutatie op basis van de expressie van het nieuwe functionele fluorescerende eiwit in vergelijking met verschillende controles, wat wijst op een titreerbare toename van de efficiëntie waarmee de Stealth Editors het genoom kunnen aanspreken om de eigen machinerie van de cel te gebruiken om de mutatie te corrigeren. Het bedrijf heeft de afgelopen maanden vooruitgang geboekt bij het verhogen van de bewerkingsefficiëntie en gelooft dat de efficiëntie zal blijven toenemen door technische verbeteringen.

Dit ex vivo fluorometrisch systeem is snel aanpasbaar om elk gewenst gen editing-doel op te nemen en snelle screening tegen diverse doelen mogelijk te maken om hits te identificeren, ter ondersteuning van zowel de opkomende eigen pijplijn van therapeutische programma's, die het bedrijf later dit jaar wil aankondigen, als potentiële onderzoekspartnerschappen. Bewezen niet-immunogeen profiel in menselijke perifere bloedmononucleaire cellen (oPBMCso) - Het bedrijf toonde de heimelijke aard van zijn bewerkingsoplossing aan met PBMC's van meerdere donoren die werden behandeld met ofwel bekende immunostimulanten ofwel Stealth-editors verpakt in een lipide nanodeeltje. De resultaten van dit onderzoek tonen aan dat PBMC's behandeld met een Stealth Editor geen invloed hadden op de levensvatbaarheid van de cellen.

Bovendien was er geen cellulaire immuunrespons voor de met Stealth Editor behandelde cellen in vergelijking met de controle (PBS) voor de vijf gemeten cytokines, in directe tegenstelling tot de positieve controles, die een sterke cytokinerespons opwekten. De conclusie van deze gegevens is dat Stealth Editors geen aangeboren immuunreacties uitlokken in het ingekapselde formaat waarin zij systemisch zouden worden toegediend, en de onderneming is van mening dat dit waarschijnlijk een belangrijke differentiator van haar technologie zal zijn wanneer zij wordt overgebracht naar in vivo genbewerking. Afgeleverd via niet-immunogene afleveringstechnologie u Met behulp van klinisch gevalideerde technologie heeft de Vennootschap Stealth Editor lipide nanodeeltjes (LNP) gegenereerd met een hydrodynamische diameter van ongeveer 70 nm en een polydispersiteitsindex van < 0,1. Bovendien heeft het geneesmiddel van de Vennootschap een fysiologisch aanvaardbare pH van 7,3 en een osmolaliteit in het bereik van 300.

Deze gegevens tonen aan dat NeuBase de uitdaging van het inkapselen van Stealth Editors heeft overwonnen en maken de weg vrij voor in vivo onderzoek van dit programma.