Nurix Therapeutics, Inc. heeft eerste biomarkergegevens gepresenteerd die aantonen dat CBL-B met succes het doelwit is van haar lopende Fase 1 klinische studie met orale dosering van NX-1607. Deze gegevens worden gepresenteerd op de 37e jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), die van 8 tot 12 november in Boston wordt gehouden. Titel: Initial clinical characterization of novel proximal biomarkers for NX-1607, a first-in-class oral CBL-B inhibitor, in patients with advanced malignancies
Nurix heeft nieuwe proximale biomarkers geïdentificeerd en gekarakteriseerd, waaronder fosforylated hematopoietic lineage cell-specific protein 1 (pHS1), waarvan de niveaus toenemen wanneer CBL-B wordt geremd en kunnen worden gemeten in ex vivo gestimuleerd volbloed bij dieren en mensen, wat duidt op het vermogen van deze cellen om geactiveerd te worden in aanwezigheid van een antigeensignaal zoals dat wordt gevonden in de tumormicro-omgeving. pHS1 is een belangrijk downstream-signaal van T-celactivering. Voorlopige farmacokinetische en farmacodynamische metingen van pHS1 werden gebruikt om de activiteit van NX-1607 te karakteriseren in een first-in-human klinische studie (NCT05107674). Deze gegevens tonen dosis-responsieve doelbetrokkenheid aan, zoals gemeten door verhogingen van biomarker niveaus in gestimuleerd menselijk volbloed met NX-1607 behandeling die niveaus bereiken die geassocieerd worden met anti-tumoractiviteit in diermodellen bij dosisniveau 1 (5 mg) en toenemen bij hogere doses. Voorlopige PK-gegevens suggereren dat NX-1607 een dosis-proportionele blootstelling heeft en een gemiddelde halfwaardetijd van 6 tot 8 uur bij doses variërend van 5 mg tot 50 mg. Titel: NX-1607, een kleine molecuulremmer van het CBL-B E3 ubiquitin-ligase, bevordert T- en NK-celactivering en verbetert NK-gemedieerde ADCC in een muislymfoom-tumormodel
Deze studies tonen aan dat NX-1607 niet alleen de T-celactivering bevordert, maar ook T-cellen resistent maakt tegen Treg en TGF-ß-gemedieerde onderdrukking. Bovendien tonen de gegevens aan dat behandeling met NX-1607 de NK-celactiviteit verhoogt, zowel in vitro, in een antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteitstest (ADCC) met menselijke NK-cellen, als in vivo, in een xenografisch muismodel. In een murien xenograft-model van non-Hodgkin-lymfoom (NHL) verbeterde de combinatie van NX-1607 en rituximab (anti-CD20 Mab) de tumorgroei en tumorafstoting aanzienlijk in vergelijking met de activiteit van afzonderlijke middelen. Belangrijk is dat het overlevingsvoordeel van de combinatie van NX-1607 plus rituximab werd tenietgedaan door depletie van NK-cellen.