Nuvalent, Inc. kondigde de start aan van het Fase 2-gedeelte van ARROS-1, de Fase 1/2 klinische studie van NVL-520 voor patiënten met ROS1-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en andere vaste tumoren, na afstemming met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) over een aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) van 100 mg per dag. NVL-520 is een nieuwe hersendoorsnijdende ROS1-selectieve tyrosinekinaseremmer (TKI) die is ontwikkeld met het doel om tegelijkertijd de klinische uitdagingen van opkomende behandelingsresistentie, CNS-bijwerkingen (off-target Central N nervous System) die geassocieerd worden met TRK-remming, en hersenmetastasen die het gebruik van de momenteel beschikbare ROS1 TKI's kunnen beperken, te overwinnen. In het Fase 1-gedeelte van ARROS-1 werden zes dosisniveaus (25 mg tot 150 mg per dag) van NVL-520 geëvalueerd bij zwaar voorbehandelde patiënten met ROS1-positieve vaste tumoren.

Er werd geen maximaal getolereerde dosis (MTD) bereikt en er werden geen klinisch significante blootstellings-responsrelaties voor veiligheid en werkzaamheid waargenomen bij de geëvalueerde dosisniveaus. De RP2D van 100 mg per dag handhaafde steady state plasmaspiegels boven alle werkzaamheidsdrempels (ROS1 wild type en ROS1 G2032R in zowel de periferie als het CZS). ARROS-1 Fase 2 Ontwerp: Het Fase 2-gedeelte van de ARROS-1 studie zal wereldwijd uitgevoerd worden in Noord-Amerika, Europa, Azië en Australië met geplande inclusie van ongeveer 225 TKI-naïeve en TKI-voorbehandelde patiënten met ROS1-positief NSCLC en andere vaste tumoren.

De enkelvoudige arm, open-label Fase 2 cohorten zijn ontworpen om NVL-520 te evalueren over het hele behandelingsparadigma voor patiënten met ROS1-positief NSCLC, en omvatten zowel potentieel registratiegerichte pivotale cohorten als een aanvullend verkennend cohort: Potentiële pivotale cohorten: Cohort 2a: Patiënten met gevorderd/metastatisch ROS1-positief NSCLC naïef voor TKI-therapie. Maximaal één voorafgaande lijn chemotherapie en/of immunotherapie is toegestaan. Cohort 2b: Patiënten met gevorderd/metastatisch ROS1-positief NSCLC behandeld met 1 eerdere ROS1 TKI (ofwel crizotinib of entrectinib) en geen eerdere chemotherapie of immuuntherapie toegestaan.

Cohort 2c: Patiënten met gevorderd/gemetastaseerd ROS1-positief NSCLC behandeld met 1 voorafgaande ROS1 TKI (crizotinib of entrectinib) en 1 voorafgaande lijn platinum-gebaseerde chemotherapie met of zonder immunotherapie. Cohort 2d: Patiënten met gevorderd/metastatisch ROS1-positief NSCLC behandeld met ten minste 2 eerdere ROS1 TKI's (met crizotinib of entrectinib als de initiële ROS1 TKI) en maximaal 1 lijn chemotherapie en/of immunotherapie. Verkennend Cohort: Cohort 2e: Patiënten met een gevorderde/metastatische ROS1-positieve solide tumor (inclusief patiënten met ROS1-positief NSCLC die niet anderszins in aanmerking komen voor andere cohorten) en progressie op een eerdere therapie (inclusief, maar niet beperkt tot, patiënten die progressie hebben op eerdere ROS1 TKI's).

Selectie van NVL-520 RP2D: De selectie van 100 mg per dag als RP2D voor NVL-520 werd besproken en ondersteund door de FDA op basis van klinische gegevens van het fase 1 dosisescalatiegedeelte van de ARROS-1-studie met een data cut-off van 17 mei 2023. Deze gegevens omvatten een veiligheidsdatabase van 87 ROS1-positieve patiënten die waren ingeschreven op zes dosisniveaus van 25 mg tot 150 mg per dag, waaronder 37 patiënten op dosisniveaus van =100 mg per dag. De selectie was gebaseerd op de volgende overwegingen: Het dosisniveau van 100 mg per dag handhaafde steady state plasmaspiegels boven alle beoogde werkzaamheidsdrempels (ROS1 wild type en ROS1 G2032R in zowel de periferie als het CZS).

Gunstige verdraagbaarheid van NVL-520 werd waargenomen bij alle dosisniveaus tot nu toe. Er werden geen klinisch significante blootstellings-responsrelaties voor veiligheid en werkzaamheid waargenomen over de geëvalueerde dosisniveaus (25 mg ? 150 mg per dag).

Op basis van deze gegevens bleef vroege anti-tumoractiviteit waargenomen worden bij ROS1-positieve NSCLC-patiënten, inclusief objectieve responsen (RECIST 1.1) bij zwaar voorbehandelde patiënten, patiënten die eerder behandeld werden met lorlatinib of repotrectinib, patiënten met ROS1 G2032R-resistentiemutaties en patiënten met CNS-metastasen. Een gunstig voorlopig veiligheidsprofiel bleef het potentieel voor een zeer ROS1-selectief, TRK-sparend ontwerp suggereren. Over het geheel genomen is het bedrijf van mening dat deze bevindingen consistent zijn met de conclusies van een voorlopige openbaarmaking van gegevens in oktober 2022 met als afsluitingsdatum 13 september 2022, en het is van mening dat deze gegevens de mogelijkheid voor NVL-520 blijven ondersteunen als een potentiële 'best-in-class' therapie die het behandelingsparadigma voor patiënten met ROS1-positief NSCLC kan verbeteren.

Het bedrijf verwacht een update van de ARROS-1 studie te delen op een medische bijeenkomst in 2024.