Orchard Therapeutics heeft langetermijnresultaten aangekondigd van een bijgewerkte geïntegreerde analyse van 39 patiënten met metachromatische leukodystrofie die in het klinische ontwikkelingsprogramma zijn behandeld met het onderzoeksprogramma OTL-200. De gegevens werden gepresenteerd op het lopende Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) Annual Symposium in Jeruzalem. Negenendertig pediatrische patiënten met early-onset MLD, ingeschreven in twee prospectieve niet-gerandomiseerde klinische onderzoeken (n=30) of behandeld binnen een uitgebreid toegangskader (n=9), kregen OTL-200 toegediend en werden vergeleken met gegevens over de natuurlijke historie van 49 onbehandelde patiënten.

Alle behandelde patiënten kregen OTL-200 toegediend en werden vervolgens gecontroleerd in het Ospedale San Raffaele in Milaan, Italië. Het samengestelde eindpunt dat in de bijgewerkte geïntegreerde analyse werd gebruikt, is de ernstige motorische handicapvrije overleving, gedefinieerd als het interval vanaf de geboorte tot het eerste optreden van verlies van motoriek en verlies van zitten zonder ondersteuning (Gross Motor Function Classification-MLD [GMFC-MLD] niveau = 5) of overlijden. Belangrijk is dat het gebruik van sMFS werd besproken met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), die ermee instemde dat het klinisch zinvol is.

Ten tijde van de bijgewerkte geïntegreerde analyse (mediane follow-up 6,76 jaar, range 0,64-12,19 jaar), toonden de resultaten van de behandelde patiënten het volgende: Behandeling met OTL-200 resulteerde in statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering van de sMFS in de pre-symptomatische late infantiele (p < 0,001), pre-symptomatische vroege juveniele (p=0,042) en vroeg-symptomatische vroege juveniele (p < 0,001) MLD-subgroepen vergeleken met de natuurlijke ziektegeschiedenis. Zeventien van de 18 pre-symptomatische late infantiele patiënten behielden het vermogen om te lopen bij de laatste beoordeling (GMFC-MLD niveau 2 of beter; leeftijdsbereik bij laatste beoordeling: 3,2 tot 13,4 jaar), in tegenstelling tot onbehandelde patiënten met een late infantiele natuurlijke geschiedenis, die allemaal alle motoriek verloren (GMFC-MLD niveau 5 of slechter) op een mediane leeftijd van 2,6 jaar. Alle zeven overlevende presymptomatische vroeg-jeugdpatiënten behielden het vermogen om zonder ondersteuning te lopen met een kwaliteit en prestatie die normaal waren voor de leeftijd bij de laatste beoordeling (GMFC-MLD niveau 0; bereik van de leeftijd bij de laatste beoordeling: 2,1 tot 11,9 jaar), en zeven van de negen overlevende vroeg-symptomatische vroeg-jeugdpatiënten behielden het vermogen om zonder ondersteuning te zitten en/of te kruipen/rollen bij de laatste beoordeling (GMFC-MLD niveau 4 of beter; bereik van de leeftijd bij de laatste beoordeling: 5,1 tot 19,1 jaar), in tegenstelling tot onbehandelde vroege juveniele natuurlijke historie patiënten, die allemaal alle motoriek verloren (GMFC-MLD niveau 5 of slechter) op een mediane leeftijd van 6,4 jaar.

Zeventien van de 18 pre-symptomatische late infantiele, alle zeven overlevende pre-symptomatische vroege juveniele en zes van de negen overlevende vroeg-symptomatische vroege juveniele patiënten zijn cognitieve vaardigheden blijven verwerven zoals verwacht voor de leeftijd, wat blijkt uit het opwaartse traject van prestatie- en verbale leeftijdsequivalenten over chronologische leeftijden. Alle behandelde patiënten hadden herstelde ARSA-activiteit in perifere mononucleaire bloedcellen met geometrisch gemiddelde waarden binnen of boven het normale bereik na drie maanden na de behandeling en in cerebrospinaal vocht na drie tot zes maanden na de behandeling. Veiligheid Met een cumulatieve follow-up van meer dan 250 patiëntjaren werd de behandeling met OTL-200 over het algemeen goed verdragen, zonder behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen of sterfgevallen.

De meeste ongewenste voorvallen hielden verband met de behandeling met busulfan of achtergrondziekte. In het onderzoek werden drie sterfgevallen bij patiënten waargenomen, waarvan er geen in verband werd gebracht met de behandeling met OTL-200. Er werden zes behandelingsgerelateerde bijwerkingen van anti-ARSA-antilichamen gemeld, die spontaan of na een B-cellendepletietherapie verdwenen zonder invloed op de klinische uitkomst.

De antilichaamtiters waren in alle gevallen over het algemeen laag en er werden geen negatieve effecten waargenomen op de enting van gengecorrigeerde cellen of op de ARSA-activiteit na de behandeling. Vertraagde enting van bloedplaatjes trad op bij vier patiënten, die allemaal binnen de eerste vier maanden na de conditionering verdwenen zonder dat er bloedingen werden gemeld. Bij één patiënt met een complexe medische voorgeschiedenis en comorbiditeiten trad langdurige anemie en trombocytopenie op, waardoor infusie van niet-gemanipuleerde back-upcellen nodig was.

Er zijn tot op heden geen gevallen van maligniteit of insertionele oncogenese en geen aanwijzingen van klonale dominantie of expansie gerapporteerd, wat consistent is met andere lentivirale HSC gentherapiestudies van Orchard. Zoals eerder aangekondigd, heeft het bedrijf de indiening van zijn Biologics License Application (BLA) bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor OTL-200, voor kinderen met MLD in een vroeg stadium, afgerond. OTL-200 is eerder door de FDA aangewezen als Rare Pediatric Disease (RPD) en Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT).

Orchard Therapeutics heeft een prioriteitsbeoordeling aangevraagd, waardoor OTL-200, indien toegekend, op schema zou liggen voor een mogelijke goedkeuring in de VS in de eerste helft van 2024. MLD is een zeldzame en levensbedreigende erfelijke ziekte van het stofwisselingssysteem van het lichaam die volgens de bestaande literatuur bij ongeveer één op de 100.000 levendgeborenen voorkomt. MLD wordt veroorzaakt door een mutatie in het arylsulfatase-A-gen (ARSA) die resulteert in de ophoping van sulfatiden in de hersenen en andere delen van het lichaam, waaronder de lever, galblaas, nieren en/of milt.

Na verloop van tijd raakt het zenuwstelsel beschadigd, wat leidt tot neurologische problemen zoals motorische, gedrags- en cognitieve achteruitgang, ernstige spasticiteit en toevallen. Patiënten met MLD verliezen geleidelijk het vermogen om te bewegen, praten, slikken, eten en zien. In de late infantiele vorm wordt het sterftecijfer op vijf jaar na het begin geschat op 50% en 44% op 10 jaar voor jeugdige patiënten.

Libmeldy, ook bekend onder de naam OTL-200, is door de Europese Commissie goedgekeurd voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie (MLD) bij patiënten die gekenmerkt worden door biallelische mutaties in het ARSA-gen die leiden tot een vermindering van de ARSA-enzymactiviteit bij kinderen met i) de laat-infantiele of vroeg-juveniele vorm, zonder klinische verschijnselen van de ziekte, of ii) de vroeg-juveniele vorm, met vroege klinische verschijnselen van de ziekte, die nog zelfstandig kunnen lopen en voor het begin van cognitieve achteruitgang. Libmeldy is de eerste therapie die is goedgekeurd voor patiënten met MLD in een vroeg stadium. De meest voorkomende bijwerking die werd toegeschreven aan de behandeling met Libmeldy was het optreden van anti-ARSA-antilichamen.

Naast de risico's die verbonden zijn aan de gentherapie, wordt de behandeling met Libmeldy voorafgegaan door andere medische interventies, namelijk beenmergafname of perifere bloedmobilisatie en aferese, gevolgd door myeloablatieve conditionering, die hun eigen risico's met zich meebrengen. Tijdens de klinische studies van Libmeldy waren de veiligheidsprofielen van deze ingrepen consistent met de bekende veiligheid en verdraagbaarheid.