Orchard Therapeutics plc heeft vroege klinische resultaten aangekondigd, waaronder de eerste neurocognitieve resultaten, van zijn lopende proof-of-concept (PoC) studie van OTL-201, een hematopoietische stamcel (HSC) gentherapie die wordt ontwikkeld voor de behandeling van mucopolysaccharidosis type IIIA (MPS-IIIA), ook bekend als Sanfilippo syndroom type A. De gegevens worden gepresenteerd als onderdeel van een mondelinge presentatie tijdens de 64e American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition in New Orleans. De mondelinge presentatie tijdens ASH 2022 toont de eerste neurocognitieve gegevens van alle vijf patiënten die aan het onderzoek deelnamen en bouwt voort op eerder gepresenteerde biochemische resultaten. De patiënten in het onderzoek waren 6 tot 24 maanden oud op het moment van toediening van OTL-201, en de voorlopige resultaten zijn gebaseerd op een mediane follow-up van 1,5 jaar (bereik: 9-24 maanden).

De eerste neurocognitieve resultaten wijzen er ook op dat: Vier van de vijf patiënten vertoonden sinds de ontvangst van de onderzoekstherapie een toename van cognitieve vaardigheden in lijn met de ontwikkeling bij gezonde kinderen in vergelijking met de natuurlijke geschiedenis van MPS-IIIA.i Een duidelijke verbetering in vergelijking met de natuurlijke geschiedenis van de ziekte werd waargenomen bij één patiënt na 18 maanden follow-up. Drie andere patiënten zijn momenteel binnen het normale ontwikkelingsquotiënt (DQ) bereik op 9 tot 18 maanden na de behandeling, maar vereisen een langere follow-up om de resultaten te beoordelen. De toename van cognitieve vaardigheden wordt in dit onderzoek beoordeeld aan de hand van bewijzen van spraakverwerving, continentie en complex spel dat concentratie vereist.

De behandeling met OTL-201 werd over het algemeen goed verdragen in de oorspronkelijke onderzoekspopulatie. Van de zes ernstige bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld, werden er vier toegeschreven aan de conditionering of leukaferese en één aan de achtergrondziekte. Eén patiënt had een vertraagde bloedplaatjesentransplantatie tot dag 52 na de behandeling, waarschijnlijk als gevolg van een cytomegalovirusinfectie rond het tijdstip van de infusie.

Het integratieprofiel van de lentivirale vector was consistent met andere lentivirale onderzoeken naar HSC-gentherapie en er waren geen aanwijzingen voor insertionele oncogenese en geen aanwijzingen voor clonale dominantie als gevolg van integratie in oncogenen in de tot nu toe geanalyseerde monsters. Vijf patiënten van 6 tot 24 maanden met een snel progressief MPS-IIIA fenotype, bevestigd door een onafhankelijke deskundige op het gebied van metabole ziekten, kregen de OTL-201 toegediend als onderdeel van deze lopende PoC-studie, gesponsord door de Universiteit van Manchester (UoM), uitgevoerd in het Royal Manchester Children's Hospital en gefinancierd door Orchard Therapeutics. Primaire studiedoelstellingen zijn veiligheid, verdraagbaarheid en perifere expressie van SGSH in totale leukocyten na 12 maanden.

Secundaire studiedoelstellingen zijn de totale overleving en neurocognitie zoals gemeten door de Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III) of de Kaufman Assessment Battery for Children (KABC-II). Het OTL-201-programma en dit door onderzoekers geleide klinische onderzoek volgen op meer dan tien jaar ontwikkeling en preklinisch werk van Brian Bigger, Ph.D., hoogleraar cel- en gentherapie aan de UoM. Patiënten die zijn ingeschreven in de lopende PoC-studie zullen minimaal drie jaar worden gevolgd. In die periode zullen de onderzoekers van de studie aanvullende biochemische en klinische resultaten blijven rapporteren.

Het OTL-201-programma voor MPS-IIIA biedt meerdere ontwikkelings- en commerciële synergieën met de andere neurometabole programma's van Orchard, en de aandoening vertegenwoordigt een aanzienlijke medische behoefte aangezien er geen goedgekeurde therapieën zijn en de behandeling met allogene HSC-transplantatie niet effectief is gebleken voor MPS-IIIA-patiënten. Mucopolysaccharidosis type IIIA (MPS-IIIA), ook bekend als Sanfilippo-syndroom type A, is een zeldzame en levensbedreigende stofwisselingsziekte. Mensen met MPS-IIIA worden geboren met een mutatie in het N-sulphoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)-gen dat, wanneer het gezond is, het lichaam helpt om suikermoleculen, mucopolysacchariden genaamd, af te breken.

De ophoping van mucopolysacchariden in de hersenen en andere weefsels leidt tot verstandelijke beperkingen en verlies van motorische functies. MPS-IIIA komt voor bij ongeveer één op de 100.000 levendgeborenen. De levensverwachting van kinderen met MPS-IIIA wordt geschat op 10-25 jaar.

OTL-201 is een experimentele hematopoëtische stamcel gentherapie die wordt ontwikkeld voor de behandeling van MPS-IIIA. Het gebruikt een lentivirale vector om een functionele kopie van het menselijke SGSH-gen in de hematopoëtische stamcellen van een patiënt in te brengen. OTL-201 is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) aangemerkt als zeldzame kinderziekte en wordt momenteel geëvalueerd in een lopend proof-of-concept klinisch onderzoek.