Poseida Therapeutics, Inc. kondigde vroege werkzaamheids- en veiligheidsresultaten aan van haar Fase 1-studie met P-BCMA-ALLO1, haar BCMA-gerichte allogene, T-stamcelgeheugen (TSCM)-rijke chimere antigeenreceptor (CAR)-T therapiekandidaat. Het bedrijf onderzoekt P-BCMA-ALLO1 in samenwerking met Roche voor de behandeling van recidief/refractair multipel myeloom (RRMM). Gedetailleerde onderzoeksresultaten, samen met twee andere posterpresentaties van het bedrijf op het gebied van cel- en gentherapie, zijn te zien op de 65e ASH Annual Meeting and Exposition die van 9-12 december 2023 in San Diego wordt gehouden.

P-BCMA-ALLO1 programmapresentaties: Ten tijde van de data cut off van 23 oktober 2023 waren 39 patiënten ingeschreven als intent-to-treat (ITT) populatie in de lopende Fase 1 multicenter, open-label dosis-escalatiestudie (NCT04960579). De ingeschreven patiënten hadden eerder gefaald in de behandeling met proteaseremmers, immunomodulerende geneesmiddelen (IMiD) en anti-CD38 antilichamen of waren anderszins drievoudig refractair. Eerdere behandeling met BCMA (B cell maturation antigen) gerichte therapie was toegestaan, inclusief autologe BCMA CAR-T en bispecifieke T cel-engaging (TCE) antilichamen.

Alle ingeschreven patiënten voltooiden lymfodepletie en kregen P-BCMA-ALLO1 gemiddeld 7 dagen na inschrijving voor een 100% ITT-behandelingspercentage zonder gebruik van overbruggingstherapie. Zes patiëntencohorten variërend in grootte (n=1 tot n=6) ontvingen een van de drie fludarabine/cyclofosfamide (flu/cy) lymfodepleterende conditioneringsschema's, waaronder 3 dagen fludarabine van 30 mg/m2/dag voor alle patiënten en, afhankelijk van het patiëntencohort, 3 dagen cyclofosfamide van 300, 500 of 1000 mg/m2/dag gevolgd door infusie van P-BCMA-ALLO1 cellen in celdoses variërend per cohort tot 6x106 cellen/kg tot op heden. Evalueerbare patiënten met ten minste 4 weken follow-up (n=33) waren zwaar voorbehandeld met een mediaan van 7 eerdere behandelingslijnen.

Bovendien had 30% van deze patiënten een hoog risico op ziekte volgens cytogenetica en bijna 2 op de 5 (39%) hadden eerder BCMA-gerichte therapie gekregen. 11 van de 33 evalueerbare patiënten bevonden zich in de twee cohorten die 2x106 cellen/kg P-BCMA-ALLO1 en hogere cyclofosfamide preconditioneringsdoses van 500 mg/m2 ('P1-arm'; n=5) of 1000 mg/m2 ('P2-arm'; n=6) kregen. Een algehele objectieve respons (ORR) van 82% (9/11 totale patiënten) werd bereikt onder patiënten in de samengevoegde P1- en P2-armen. ORR in de P2-arm was 83% (5/6) met 100% (5/5) van de reagerende P2-patiënten die een VGPR of beter bereikten en 40% (2/5) die een sCR bereikten.

80% ORR werd behaald in de P1-arm (4/5) met 50% van de responderende patiënten die een VGPR bereikten. Beide patiënten die niet reageerden, één in elk van de P1- en P2-armen, hadden klinische respons gekregen en niet bereikt met de BCMAxCD3 bispecifieke TCE-antilichaamtherapie teclistamab voordat zij P-BCMA-ALLO1 kregen. Er werd een ORR van 100% (9/9) bereikt bij patiënten in de P1- en P2-armen die geen voorafgaand BCMA-gericht bispecifiek TCE-antilichaam hadden gekregen, evenals een ORR van 100% (2/2) bij patiënten die voorafgaand autologe CAR-T BCMA-gerichte therapie hadden gekregen.

P-BCMA-ALLO1 werd zeer goed verdragen, met geen graft-vs-host ziekte (GvHD) bij welke dosis dan ook en lage percentages cytokine-afgiftesyndroom (CRS) en neurotoxiciteit, allemaal graad 2 of minder, bij alle evalueerbare patiënten. Expansie en persistentie van de CAR-T-cellen in patiënten na infusie bleken sterk afhankelijk te zijn van de conditioneringsdosis cyclofosfamide, waarbij P-BCMA-ALLO1 niveaus gemeten in het bloed veel hoger waren in patiëntencohorten in de P1- en P2-armen die de 500 mg/m2 en 1000 mg/m2 conditioneringsdoses kregen dan in elk van de 300 mg/m2 (arm 'S', n=20) cohorten. Klinische responsen bij patiënten die de conditionerende behandeling in arm S kregen, waren inferieur aan die van patiënten in P1 of P2.

Analyse van de cellulaire kinetiek van P-BCMA-ALLO1 bij twee patiënten met een hoge CAR-T-expansie toonde aan dat CAR-T-cellen minstens 4 weken lang persisteerden en meetbaar waren in het perifere bloed van één patiënt en minstens 6 weken lang entten en persisteerden op een hoog niveau in het beenmerg van de andere patiënt. Bovendien ondergingen in beide gevallen cellen in het TSCM-rijke CAR-T geïnfundeerde geneesmiddelproduct na infusie differentiatie om een veel effectievere T-cel-rijke populatie te genereren, met name onder de belangrijke CD8+ 'killer T-cel' subpopulatie. Deze bevindingen zijn het eerste bekende directe klinische bewijs dat de theorie ondersteunt dat allogene TSCM-gebaseerde CAR-T-cellen kunnen fungeren als effectieve prodrugs, omdat ze zich kunnen uitbreiden, naar de relevante weefsels kunnen vervoeren, kunnen differentiëren in effectorcellen en kunnen persisteren, wat allemaal kan bijdragen aan het stimuleren van diepe klinische responsen bij patiënten, terwijl ze ook goed worden verdragen.