Scholar Rock kondigde vroege gegevens aan van zijn Fase 1 DRAGON proof-of-concept studie van SRK-181, een selectieve remmer van latente TGFß1 activering die wordt ontwikkeld met als doel het overwinnen van resistentie tegen checkpoint therapie bij patiënten met gevorderde kanker. De gegevens werden gedeeld in een posterpresentatie tijdens de 37e Annual Meeting & Pre-Conference van de Society for Immunotherapy of Cancer, die van 8-12 november in Boston werd gehouden. Gegevens blijven aantonen dat SRK-181 over het algemeen goed wordt verdragen Veiligheidsgegevens van het dosisescalatiegedeelte van de studie (deel A) blijven aantonen dat SRK-181 over het algemeen goed wordt verdragen wanneer het alleen of in combinatie met anti-PD-(L)1 checkpointremmertherapie wordt gebruikt.

Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen bij patiënten die SRK-181 kregen als monotherapie (deel A1) bij een dosering tot 3000 mg eenmaal per drie weken of 2000 mg eenmaal per twee weken (q2w), of bij patiënten die SRK-181 kregen in combinatie met checkpoint-remmertherapie (deel A2) bij een dosering tot 2400 mg q3w. Alle dosisniveaus werden over het algemeen goed verdragen, inclusief de aanbevolen SRK-181-dosis van 1500 mg q3w of 1000 mg q2w in combinatie met anti-PD-(L)1 voor het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie (Deel B). Er deden zich geen graad 4 of 5 behandelingsgerelateerde AEs voor.

Behandelingsgerelateerde graad 3 bijwerkingen waren verhoogde niveaus van alanine aminotransferase (één patiënt in deel A1); pruritus (twee patiënten in deel A2), blaren, immuungemedieerde longziekte, huiduitslag en huiduitslag maculo-papulier (elk één patiënt in deel A2). In deel A1 werd een behandelingsgerelateerd ernstig ongewenst voorval van verhoogde troponine I (één patiënt) waargenomen; in deel A2 werden blaren, pruritus en huiduitslag (alle bij één patiënt) en immuungemedieerde longaandoeningen (één patiënt) waargenomen. Vroege aanwijzingen van werkzaamheid De respons werd beoordeeld door de hoofdonderzoekers op basis van RECIST 1.1. Gedeeltelijke respons (oPRo) wordt gedefinieerd als ten minste 30% tumorreductie.

Op de afsluitdatum van de gegevens (29 augustus 2022) waren 15 patiënten ingeschreven in deel A2 met de volgende resultaten: Eén bevestigde PR bij een patiënt met anti-PD-1-resistent clear cell niercelcarcinoom op 800 mg in deel A2 van de studie die 30 weken in de studie bleef. Eén lopende patiënt in de dosisgroep van 2400 mg in deel A2 met hoofd-halskanker ondervond een tumorreductie van 29,4%. Negen patiënten ondervonden een beste respons van stabiele ziekte.

Hiertoe behoorden zes patiënten wier ziekte vóór het onderzoek was gevorderd en die stabiel waren na de afsluitdatum van 16 weken. Op de afsluitdatum van de gegevens waren 14 patiënten ingeschreven in deel B. Eén lopende patiënt met anti-PD-1-resistent heldercellig niercelcarcinoom had een bevestigde PR. Biomarkergegevens van deel A consistent met doelbereik.

De biomarkerstrategie voor DRAGON onderzoekt vroege tekenen van activiteit van SRK-181, waaronder betrokkenheid bij het doel en modulatie van de pathway. Dit omvat het meten van effecten op zowel de circulerende als de tumorimmuuncontextuur, zoals infiltratie van CD8+ T-cellen en vermindering van de myeloïde-afgeleide-suppressorcelpopulaties (MDSC), alsmede analyse van TGFß-gerelateerde pathwaysignalering. Na behandeling met SRK-181 in deel A stegen de circulatoire TGFß1-niveaus in alle dosisgroepen.

Gezien het kleine aantal deelnemers in elk doseringscohort waren dosisafhankelijke verhogingen van de circulatoire TGFß1-spiegels niet zichtbaar. Deze bevindingen zijn consistent met preklinische resultaten van een muis tumormodel (MBT-2) die suggereren dat circulatoire TGFß1 een potentiële farmacodynamische biomarker van SRK-181 kan zijn. Combinatiebehandeling met anti-PD-(L)1-therapie lijkt ook vergelijkbare circulatoire TGFß1-niveaus op te leveren als monotherapie.