Theravance Biopharma, Inc. kondigde aan dat nieuwe gegevens over ampreloxetine bij neurogene orthostatische hypotensie (nOH) zullen worden gepresenteerd op het 2023 International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (MDS), dat plaatsvindt van 27 tot 31 augustus 2023 in Kopenhagen, Denemarken. Bevindingen gepresenteerd op het MDS-congres van 2023: Ampreloxetine toonde de volgende voordelen aan bij MSA-patiënten (multipele systeematrofie) uit onderzoeken 0169 [SEQUOIA] en 0170 [REDWOOD]: Klinisch significante en nominaal statistisch significante (p < 0,05) verbeteringen ten opzichte van placebo werden waargenomen in de samengestelde score Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA) [LS gemiddeld verschil: -1,6 (95% CI: -2,7, -0,5)] en in de algemene samengestelde score Orthostatic Hypotension Questionnaire (OHQ) [LS gemiddeld verschil: -1,2 (95%CI: -2,3, -0,2)] in studie 0170. Post-hocanalyse van onderzoek 0170 wees op een consistent voordeel van ampreloxetine ten opzichte van placebo in MSA-subgroepen, waaronder MSA-subtype (MSA-P en MSA-C), geslacht, leeftijd, tijd sinds de diagnose MSA, tijd sinds het begin van nOH en de globale MSA-handicapsschaal (UMSARS deel IV).

Subgroepvoordelen van ampreloxetine varieerden van 0,5 tot 2,2 punten verbetering ten opzichte van placebo in alle subgroepcategorieën en werden aangetoond op de OHSA en OHQ samengestelde scores. Ampreloxetine werd goed verdragen met vergelijkbare percentages bijwerkingen vergeleken met placebo tijdens de placebogecontroleerde periodes van zowel Studie 0169 als Studie 0170. In een afzonderlijk onderzoek in één enkel centrum waarin de effecten van ampreloxetine op hartrepolarisatie in vergelijking met placebo werden geëvalueerd, werden 72 gezonde proefpersonen gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd ingeschreven.

Bij therapeutische (10 mg QD) en supratherapeutische (40 mg QD) doses ampreloxetine werd in dit onderzoek geen klinisch relevant effect waargenomen op het Q-Tc interval, een maat voor het hartritme, wat de cardiovasculaire veiligheid van ampreloxetine verder ondersteunt. Studie 0197 (NCT05696717) is momenteel bezig met de inschrijving. Dit is een geregistreerd Fase 3, multicenter, gerandomiseerd terugtrekkingsonderzoek om de werkzaamheid en duurzaamheid van ampreloxetine te evalueren bij deelnemers met MSA en symptomatische nOH na 20 weken behandeling; het primaire eindpunt van het onderzoek is verandering in de samengestelde score van de Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA).

De studie omvat vier perioden: screening, open label (periode van 12 weken, deelnemers ontvangen een enkele dagelijkse dosis van 10 mg ampreloxetine), gerandomiseerde terugtrekking (periode van acht weken, dubbelblind, placebogecontroleerd, deelnemers ontvangen een enkele dagelijkse dosis van 10 mg placebo of ampreloxetine) en een verlenging van de behandeling op lange termijn. Secundaire uitkomstmaten zijn verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de Orthostatic Hypotension Daily Activity Scale (OHDAS) item 1 (activiteiten waarbij men korte tijd moet staan) en item 3 (activiteiten waarbij men korte tijd moet lopen). Studie 0170 (NCT03829657) was een fase 3-studie van 22 weken die bestond uit een open-labelperiode van 16 weken en een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde terugtrekkingsperiode van 6 weken.

Dit onderzoek volgde op onderzoek 0169, een fase 3, vier weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel groepsonderzoek naar ampreloxetine bij patiënten met symptomatische nOH. Het primaire eindpunt voor studie 0170 van falen van de behandeling op week 6 werd gedefinieerd als een verslechtering van zowel de Orthostatic Hypotension Symptom Assessment Scale (OHSA) vraag #1 als de Patient Global Impression of Severity (PGI-S) scores met 1,0 punt. Nadat Studie 0169 niet aan het primaire eindpunt voldeed, nam het bedrijf maatregelen om het lopende klinische programma, inclusief Studie 0170, af te sluiten.

De studie was voor meer dan 80% ingeschreven (n=128/154 gepland), ondanks het feit dat de studie vroegtijdig stopte. Het primaire eindpunt was niet statistisch significant voor de totale patiëntenpopulatie, die bestond uit patiënten met de ziekte van Parkinson, zuiver autonoom falen en MSA (odds ratio=0,6; p-waarde=0,196). De vooraf gespecificeerde subgroepanalyse per ziektetype suggereert dat het voordeel dat werd gezien bij patiënten die ampreloxetine kregen, grotendeels werd veroorzaakt door MSA-patiënten (n=40).

Een odds ratio van 0,28 (95% CI: 0,05, 1,22) werd waargenomen bij MSA-patiënten, wat een vermindering van 72% aangeeft van de kans op falen van de behandeling met ampreloxetine vergeleken met placebo.