Vaccinex, Inc. kondigde aan dat de laatste patiënt zijn laatste bezoek heeft voltooid in zijn gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie naar de behandeling met pepinemab voor de ziekte van Alzheimer. Wat kunnen we verwachten te leren van deze studie? Wetenschappers van Vaccinex ontdekten en publiceerden dat SEMA4D, een molecule die bindt aan plexin-B1 receptoren met hoge affiniteit die voornamelijk tot expressie komen op astrocyten in de hersenen, sterk verhoogd is op gestresste of beschadigde neuronen tijdens de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD).

Astrocyten, belangrijke hersencellen die de gezondheid en functie van neuronen ondersteunen, ondergaan aanzienlijke veranderingen in morfologie en genexpressie wanneer SEMA4D bindt aan hun plexin-B1 receptoren. Als gevolg hiervan schakelen ze over van normale ondersteunende functies naar neurotoxische ontstekingsactiviteit waarvan wordt aangenomen dat deze de progressie van AD versnelt en verergert. De hypothese van het bedrijf, die wordt getest in de SIGNAL-AD studie, is dat behandeling met pepinemab antilichaam de signalering door SEMA4D kan blokkeren en sommige of alle schadelijke gevolgen van astrocytenactivering kan voorkomen.

Het bedrijf heeft eerder gemeld dat blokkade van SEMA4D door antilichamen de gezonde astrocytfuncties lijkt te beschermen en te herstellen en de ziekteprogressie bij patiënten met de ziekte van Huntington door verschillende maatregelen lijkt te vertragen of te voorkomen. De belangrijkste resultaten van de SIGNAL-AD studie zijn onder andere veiligheid en verdraagbaarheid en de impact van pepinemab behandeling op de hersenmetabolische activiteit zoals gedetecteerd door FDG-PET en astrocyt reactiviteit weergegeven in plasma niveaus van gliaal fibrillair zuur proteïne (GFAP), een molecuul waarvan bekend is dat het door reactieve astrocyten in het bloed wordt vrijgegeven. Samen zijn dit belangrijke biomarkers voor ziekteprogressie.

Afzetting van Aβ-amyloïde in de hersenen wordt beschouwd als de vroegst erkende gebeurtenis in de pathologische cascade die leidt tot AD. Er wordt aangenomen dat aggregaten van Aβ een reeks van daaropvolgende gebeurtenissen in gang zetten, waaronder astrocytreactiviteit en vorming van toxische tau-tangles in neuronen, waarvan wordt aangenomen dat ze de belangrijkste aanjagers van neurodegeneratie zijn. Daarom zullen secundaire eindpunten ook plasmaspiegels van gefosforyleerd tau peptide (p-tau 217) omvatten, een biomarker die in het bloed vrijkomt tijdens de vorming van tau klitten in neuronen.

Daarnaast zullen verschillende gevalideerde cognitieve schalen worden gebruikt als verkennende eindpunten om potentiële behandelingseffecten op cognitieve achteruitgang te evalueren, het belangrijkste klinische symptoom van AD. De Vennootschap is van mening dat pepinemab, als het wordt goedgekeurd, aantrekkelijk kan zijn als een potentiële alternatieve behandeling of mogelijk voor gebruik in combinatie met anti-Aβ om het voordeel voor patiënten te vergroten, gezien de prevalentie van AD (6 miljoen mensen gediagnosticeerd met AD in de VS alleen) en de huidige bezorgdheid over de beperkingen van behandeling met anti-Aβ amyloïde antilichamen zoals Leqembi (Eisai en Biogen) en donanemab (Eli Lilly). Pepinemab werd tot nu toe goed verdragen in klinische studies waaraan in totaal meer dan 600 patiënten deelnamen.

De SIGNAL-AD studie werd gedeeltelijk gefinancierd door twee investeringen van de Alzheimer Drug Discovery Foundation (ADDF) voor een totaal van $4,75 miljoen, en door een subsidie van $0,75 miljoen van de Alzheimer Association. Pepinemab is een gehumaniseerd IgG4 monoklonaal antilichaam dat ontworpen is om SEMA4D te blokkeren, dat zich kan binden aan plexin-B1 receptoren om instorting van het actine cytoskelet in cellen te veroorzaken en te leiden tot verlies van homeostatische functies van astrocyten en andere gliale cellen in de hersenen en van dendritische cellen in immuunweefsel. Pepinemab blijkt goed verdragen te worden met een gunstig veiligheidsprofiel in meerdere klinische onderzoeken bij verschillende neurologische en kankerindicaties.