Vor Bio presenteerde bijgewerkte klinische gegevens van patiënten behandeld in VBP101, haar Fase 1/2a multicenter, open-label, first-in-human studie van trem-cel (VOR33) bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). Guenther Koehne, MD, PhD, adjunct-directeur en hoofd Bloed- & Margtransplantatie en Hematologische Oncologie aan het Miami Cancer Institute van Baptist Health South Florida zal deze gegevens op 10 november presenteren tijdens een mondelinge presentatie op de ASTCT/EBMT 6thInternational Conference on Relapse After Transplant and Cellular Therapy (HSCT²) in Los Angeles, Californië. Primaire neutrofielen engraftment trad op bij alle zeven patiënten die tot op heden met trem-cel zijn behandeld, met een mediane tijd tot engraftment van 10 dagen, wat verder bewijs levert dat CD33 biologisch overbodig is.

Bovendien trad herstel van de bloedplaatjes op na een mediaan van 15,5 dagen, met uitzondering van één patiënt met eerder gedocumenteerde anti-plaatjesantilichamen (immuuntrombocytopenie). Alle drie patiënten die met Mylotarg werden behandeld, ondervonden hematologische bescherming tegen diepe cytopenieën door herhaalde doses, wat suggereert dat trem-cel transplantaties de gezonde cellen van patiënten beschermde tegen de on-target toxiciteit (myelosuppressie) die typisch gezien wordt bij Mylotarg behandeling. De getoonde hematologische bescherming ondersteunt dat dosisescalatie van Mylotarg gerechtvaardigd is en benadrukt het potentieel om CD33-gerichte CAR-T-therapie te doseren zonder verwachte hematologische toxiciteit.

De farmacokinetiek van Mylotarg bij de eerste dosis voor de drie behandelde patiënten toonde aan dat de dosis van 0,5 mg/m2 binnen het blootstellingsbereik lag dat gemeten is voor de therapeutische dosis van Mylotarg bij recidief/refractaire AML-patiënten, mogelijk als gevolg van het verminderde CD33-antigeen in trem-cel patiënten. Bij alle drie patiënten nam het percentage CD33-negatieve donorcellen toe na toediening van Mylotarg, wat suggereert dat Mylotarg-behandeling op het eerste cohortniveau van 0,5 mg/m2 farmacologisch actief was en verrijkt werd voor CD33-geërodeerde donorcellen. Volgende stappen in de VBP101-studie omvatten dosisescalatie van Mylotarg tot 1,0 mg/m2 en het bieden van behandelingsmogelijkheden voor trem-cel patiënten die meetbare restziekte positief worden of recidiveren, zoals inductie-cursus Mylotarg en VCAR33ALLO.

Zoals eerder aangekondigd, heeft het Pediatric Transplantation and Cellular Therapy Consortium (PTCTC) in een ASH abstract gegevens vrijgegeven van zijn Fase 1/2-studie (NCT03971799)1 van CD33CART (ook bekend als VCAR33AUTO), die hetzelfde CAR-T-construct gebruikt als VCAR33ALLO van het bedrijf. Uit de gegevens blijkt dat 2 van de 5 (40%) evalueerbare patiënten die werden behandeld op het hoogste dosisniveau volledige remissie bereikten met een beheersbaar veiligheidsprofiel (vier van de 19 evalueerbare patiënten hadden cytokinevrijgavesyndroom = graad 3). Deze gegevens valideren de aanpak van Vor Bio om transplantatie-donorcellen te gebruiken als CAR-T uitgangsmateriaal die gezond, stamvormig en precies afgestemd zijn op het immuunsysteem van de patiënt.

AML is de meest voorkomende vorm van acute leukemie bij volwassenen en een van de dodelijkste en meest agressieve bloedkankers, waaraan jaarlijks 20.000 nieuwe gediagnosticeerde patiënten in de Verenigde Staten lijden. Ongeveer de helft van de patiënten met AML die een hematopoëtische celtransplantatie (HCT) krijgen, krijgt een recidief van hun leukemie, met een tweejaarsoverleving van minder dan 20%, en de recidiefpercentages zijn hoger voor patiënten met bepaalde ongunstige risicokenmerken. De kwetsbaarheid van geënte hematopoëtische stamcellen verhindert behandeling na de transplantatie, waardoor de kanker de kans krijgt om terug te keren.

VBP101 is een Fase 1/2a, multicenter, open-label, first-in-human studie van trem-cel (VOR33) bij deelnemers met AML die humaan leukocytenantigeen (HLA)-gematchte allogene HCT ondergaan. Trem-cel is een allogeen CRISPR/Cas9-genoom-edited hematopoëtische stam- en progenitorcel (HSPC)-therapieproduct, waarbij het CD33-eiwit ontbreekt. Het wordt onderzocht voor deelnemers met CD33+ AML met een hoog risico op recidief na HCT om post-HCT targeting van resterende CD33+ acute AML-cellen met Mylotarg (gemtuzumab ozogamicine) mogelijk te maken zonder toxiciteit voor geënte cellen.

Deelnemers ondergaan een myeloablatieve HCT met gematchte verwante of niet-verwante donor CD34-geselecteerde HSPC's die gemanipuleerd zijn om CD33-expressie te verwijderen (trem-cel geneesmiddel). Mylotarg wordt gegeven na engraftment gedurende maximaal vier cycli. Het primaire eindpunt is de incidentie van succesvolle engraftment, gedefinieerd als de eerste dag van 3 opeenvolgende dagen met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) =500 cellen/mm2 op dag 28.

Deel 1 van dit onderzoek evalueert de veiligheid van oplopende dosisniveaus van Mylotarg om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen Fase 2-dosis te bepalen. Deel 2 zal het aantal deelnemers uitbreiden om de aanbevolen dosis voor Fase 2 van Mylotarg te evalueren. Tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel), voorheen VOR33, is een genoom-getransplanteerde kandidaat hematopoëtische stam- en progenitor-donorproduct waarbij CD33 is verwijderd met behulp van genoom-engineering.

Transplantatie met trem-cel is ontworpen ter vervanging van standaard transplantaties voor patiënten die lijden aan AML en mogelijk andere bloedkankers. Trem-cel heeft het potentieel om krachtige doelgerichte therapieën mogelijk te maken in de post-transplantatiesetting, waaronder CD33-gerichte CAR-T-cellen.