Aerovate Therapeutics, Inc. kondigde in ERJ Open Research de publicatie aan van de resultaten van fase 1-studies ter evaluatie van AV-101, een nieuwe droge poederinhalatieformule van imatinib. De resultaten toonden aan dat AV-101 over het algemeen goed werd verdragen en dat inhalatie de systemische blootstelling aanzienlijk verminderde in vergelijking met oraal toegediende imatinib, zonder ernstige bijwerkingen. AV-101 wordt ontwikkeld om abnormale celproliferatie en weerstand tegen apoptose in de pulmonale vasculatuur aan te pakken, wat belangrijke kenmerken zijn van de pathofysiologie van pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

Imatinib is een antiproliferatief geneesmiddel dat aanvankelijk was goedgekeurd voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie. Het heeft eerder een statistisch significant en klinisch betekenisvol voordeel aangetoond bij PAH-patiënten in de wereldwijde fase 3-studie IMPRES, uitgevoerd door Novartis, bij orale toediening als tablet, maar werd slecht verdragen vanwege bijwerkingen. De ontwikkeling van imatinib voor PAH werd stopgezet.

Aerovate ontwierp AV-101 om imatinib via de luchtwegen toe te dienen om directer toegang te krijgen tot de zieke bloedvaten in de long, tegen of boven de concentraties die met de orale dosis worden waargenomen, terwijl de systemische blootstelling wordt beperkt. Dit biedt de mogelijkheid om de werkzaamheid te maximaliseren en tegelijkertijd de bijwerkingen te beperken die worden waargenomen met orale imatinib. De Fase 1, placebogecontroleerde studie, waarvan de voorlopige resultaten eerder werden gerapporteerd op de American Thoracic Society 2022 International Conference, evalueerde enkelvoudige en meervoudige oplopende doses AV-101, die tweemaal daags zelf werden toegediend met een gemakkelijk te gebruiken inhalator in zakformaat bij 82 gezonde volwassenen.

Het gedeelte met één oplopende dosis (SAD) van Aerovate's onderzoek omvatte 40 patiënten verdeeld in 5 cohorten van elk 8 proefpersonen (6 gerandomiseerd naar AV-101, 2 placebo), die een geplande progressie van 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg en 90 mg enkelvoudige doses geïnhaleerde AV-101 of placebo kregen, vergeleken met een extra cohort van 8 deelnemers die 400 mg oraal imatinib kregen, de dosis die werd gebruikt in het IMPRES-onderzoek. Het multiple ascending dose (MAD) gedeelte omvatte 34 patiënten verdeeld over 3 cohorten van elk maximaal 12 proefpersonen (9 gerandomiseerd naar AV-101, 3 placebo) die AV-101 of placebo kregen in een dosis van 10 mg, 30 mg of 90 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen. Bij alle doses vertoonde AV-101 slechts een matige plasmaaccumulatie en een aanzienlijk lagere systemische blootstelling in vergelijking met oraal imatinib.

Zowel in het SAD- als in het MAD-cohort werden geen ernstige, door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen gemeld. In het SAD-gedeelte van de studie waren de meest voorkomende TEAE's duizeligheid en hoofdpijn, terwijl in het MAD-gedeelte van de studie de meest voorkomende TEAE's korte perioden van hoest en hoofdpijn waren, voornamelijk in het 90 mg cohort. De Fase 2b/Fase 3 studie van Aerovate, genaamd IMPAHCT (Inhaled iMatinib Pulmonary Arterial Hypertension Clinical Trial), is aan de gang om de veiligheid en werkzaamheid van geïnhaleerde AV-101 bij volwassenen met PAH te evalueren.

De inschrijving is gaande en de eerste gegevens van het fase 2b-gedeelte van de studie worden verwacht in het vierde kwartaal van 2023 of het eerste kwartaal van 2024.