Aptose Biosciences Inc. heeft de hoogtepunten bekendgemaakt van een klinische update die op 30 oktober 2023 werd gehouden in samenwerking met de 6thInternational Conference van de European School of Haematology (ESH): Acute Myeloid Leukemia "Molecular and Translational" Advances in Biology and Treatment, die wordt gehouden in Estoril, Portugal (de ESH 2023 Conferentie). Het webcast-evenement bevatte een uitgebreid overzicht van up-to-date klinische gegevens voor Aptose's hoofdproduct tuspetinib (TUS) door Rafael Bejar, MD, PhD, Aptose's Chief Medical Officer, en Naval G. Daver, MD, Professor, Directeur Leukemia Research Alliance Program, Afdeling Leukemie, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX. Dr. Daver is de hoofdonderzoeker in Aptose's APTIVATE studie van tuspetinib en wordt erkend voor zijn belangrijke prestaties in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor acute myeloïde leukemie (AML), waaronder verschillende combinatietherapieën.

Tuspetinib (TUS) is een orale, precisiegerichte kinaseremmer die eenmaal daags wordt ingenomen en die geselecteerde kinases onderdrukt die de proliferatie van AML stimuleren. Deze belangrijke kinasedoelwitten omvatten de SYK-, FLT3-, JAK1/2-, mutantvormen van KIT, RSK2- en de TAK1-TAB1-kinasen die actief zijn in AML, terwijl andere kinasen worden vermeden om de veiligheid te bevorderen. De AML-zorg is verschoven naar venetoclax (VEN) bevattende combinatieregimes en er ontstaat een nieuwe populatie van moeilijk te behandelen recidiefpatiënten met VEN (?VEN-falers?).

Tuspetinibs veiligheid, activiteit, werkingsmechanisme en gemakkelijke dosering maken het ideaal voor combinatietherapie. Belangrijk is dat TUS direct gericht is tegen VEN-resistentiemechanismen (onderdrukt gemuteerd FLT3, gemuteerd KIT, SYK en gemuteerd JAK1/2 van de JAK/STAT-route, RSK2 van de RAS/MAPK-route, belangrijke oncogene groei- en proliferatiesignalen en expressie van MCL-1). Dit betekent dat TUS zich richt op pathways en kan leiden tot het opnieuw sensibiliseren van VEN-resistente cellen voor VEN wanneer het in combinatie wordt toegediend.

TUS/VEN kan deze VEN-fiasco's veilig en met succes behandelen, zoals klinisch al is waargenomen, en er is mogelijk een versneld goedkeuringstraject beschikbaar voor recidief of refractair (R/R) AML-patiënten met VEN-falen die met TUS/VEN worden behandeld. Klinische bevindingen: Aptose gaf bijgewerkte klinische bevindingen van de lopende APTIVATE-studie van tuspetinib: Inschrijving van patiënten: Meer dan 140 patiënten zijn tot nu toe behandeld met tuspetinib; 91 patiënten hebben TUS als enkelvoudig middel ontvangen; Aptose verwachtte tot 30 patiënten te doseren met TUS/VEN tegen de ESH 2023-conferentie; enthousiasme van onderzoekers resulteerde echter in dosering van 49 patiënten (vanaf 23 oktober 2023), en patiënten worden nog steeds ingeschreven. Veiligheidsprofiel: In de meest recente data cut (23 oktober 2023) bleef het gunstige veiligheidsprofiel consistent voor TUS- en TUS/VEN-behandelde R/R AML-patiënten: Geen TUS-gerelateerde bijwerkingen (AE's) van QTc-verlenging; Geen waargenomen differentiatiesyndroom; Geen TUS-gerelateerde niet-hematologische ernstige AE's; Geen TUS-gerelateerde sterfgevallen; Geen rhabdomyolyse of AE's van verhoogde creatinefosfokinase (CPK); Geen TUS-gerelateerde dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) van 20 mg niveau tot 160 mg niveau; Eén DLT van spierzwakte bij 200 mg; trad op bij patiënt met hoge blootstelling; geen rhabdomyolyse ¦ geen spiervernietiging; vermijdt veel typische toxiciteiten die waargenomen worden bij andere FLT3-, IDH1/2- en menineremmers;; in het TUS/VEN doublet werden geen onverwachte of nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.

Tuspetinib enkelvoudig middel: Tuspetinib als enkelvoudig middel werd goed verdragen en was zeer actief bij recidief of refractaire (R/R) AML-patiënten met een verscheidenheid aan ongunstige genotypen. TUS als enkelvoudig middel leverde 42% en 60% CR/CRh-respons op bij alle patiënten en bij patiënten met een FLT3-mutatie, respectievelijk bij evalueerbare VEN-naïeve patiënten bij de aanbevolen fase 2-dosis van 80 mg per dag (RP2D); Tuspetinib liet een CR/CRh-respons van 29% zien bij VEN-naïeve FLT3-ongemuteerde patiënten.ve FLT3 niet-gemuteerde (wildtype) AML bij 80 mg dagelijkse RP2D, waarmee het potentieel voor TUS wordt ontsloten om de extra 70-75% van de AML-populatie zonder FLT3-mutatie te behandelen die momenteel niet wordt behandeld door goedgekeurde tyrosinekinaseremmers; Respons werd bereikt op vier doseringsniveaus; Respons bleek zich in de loop van de tijd te ontwikkelen met aanhoudend herstel van het bloedbeeld tijdens continue dosering; Verschillende responders werden overbrugd naar een potentieel levensreddende transplantatie (HSCT); Duurzaamheid werd waargenomen wanneer HSCT niet beschikbaar was; Tuspetinib single agent responspercentages zijn gunstig in vergelijking met gilteritinib FLT3-remmer.