Takeda Pharmaceutical Company Limited en Arrowhead Pharmaceuticals Inc. hebben topline resultaten aangekondigd van de fase 2 klinische SEQUOIA-studie van onderzoeksfazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) voor de behandeling van leverziekte geassocieerd met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD-LD). De bedrijven gaven ook een overzicht van een fase 3-studie die gezamenlijk werd ontwikkeld door Takeda en Arrowhead en zal worden uitgevoerd door Takeda. Aanvullende resultaten van de SEQUOIA-studie zullen worden gepresenteerd op een toekomstige medische bijeenkomst en worden ingediend voor publicatie.

Belangrijkste resultaten van SEQUOIA: Patiënten die 25 mg, 100 mg of 200 mg fazirsiran kregen en bij aanvang fibrose hadden (n=16), vertoonden een dosisafhankelijke gemiddelde vermindering van de serum mutant alfa-1 antitrypsine proteïne (Z-AAT) concentratie op week 48 van respectievelijk 74%, 89% en 94%. Alle drie doses leidden tot een drastische vermindering van het totale Z-AAT-gehalte in de lever met een mediane vermindering van 94% bij het postbaseline leverbiopsiebezoek. Bovendien werd de PAS-D globule burden, een histologische maat voor Z-AAT-accumulatie, verminderd van een basislijngemiddelde van 5,9 tot een post-basislijngemiddelde van 2,3 bij het postbaseline leverbiopsiebezoek.

Verbetering van de portale ontsteking werd waargenomen bij 42% van de patiënten, terwijl slechts 7% een verslechtering liet zien. Ten slotte bereikte 50% van de patiënten een verbetering van de fibrose met ten minste één punt volgens het METAVIR-stadium. Bij patiënten die in week 48 placebo kregen en bij wie de fibrose op de basislijn was vastgesteld (n=9), werden daarentegen geen significante veranderingen in serum Z-AAT ten opzichte van de basislijn waargenomen, een stijging van 26% in lever Z-AAT, geen significante verandering in PAS-D bolletjeslast, geen enkele placebopatiënt ondervond een verbetering van de portale ontsteking terwijl 44% een verslechtering ondervond, en 22% van de placebopatiënten ondervond een verslechtering terwijl 38% een verbetering van de fibrose ondervond bij de leverbiopsie na de basislijn.

Deze bevinding benadrukt de bekende variabiliteit bij de histologische beoordeling van fibrose. Met een grotere steekproefomvang, zoals in de geplande fase 3-studie, kan de mate van verbetering bij patiënten die placebo kregen, de resultaten van onderzoeken naar de natuurlijke historie van onbehandelde patiënten met AATD-LD beter benaderen. Fazirsiran werd goed verdragen, waarbij de tot op heden gerapporteerde bijwerkingen in het algemeen goed in evenwicht waren tussen de fazirsiran- en placebogroepen.

Er waren in geen enkele studiegroep behandelingsgebonden bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling, dosisonderbrekingen of voortijdige terugtrekking uit de studie. Vergeleken met placebo werden geen dosisafhankelijke of klinisch betekenisvolle veranderingen waargenomen in longfunctietests gedurende 1 jaar met fazirsiran. dvancing the Fazirsiran Phase 3 Study: Deze maand wil Takeda beginnen met TAK-999-3001, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3-studie om de werkzaamheid en veiligheid van fazirsiran te evalueren bij de behandeling van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie-geassocieerde leverziekte met METAVIR-stadium F2 tot F4-fibrose.

Ongeveer 160 patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd om fazirsiran of placebo te ontvangen. Het primaire eindpunt van deze studie is een afname van ten minste 1 stadium van histologische fibrose METAVIR staging ten opzichte van de uitgangswaarde in de centraal afgelezen leverbiopsie in week 106 bij patiënten met METAVIR stadium F2 en F3 fibrose. Over Fazirsiran: Fazirsiran is een potentiële eersteklas onderzoekstherapie op basis van RNA-interferentie (RNAi), ontworpen om de productie van gemuteerd alfa-1-antitrypsine-eiwit (Z-AAT) te verminderen als potentiële behandeling voor de zeldzame genetische leverziekte die gepaard gaat met AATD.

Aangenomen wordt dat de accumulatie van Z-AAT de oorzaak is van progressieve leverziekte bij patiënten met AATD. Door de productie van het inflammatoire Z-AAT-eiwit te verminderen, kan de progressie van de leverziekte naar verwachting worden gestopt en kan de lever mogelijk regenereren en herstellen. Fazirsiran kreeg van de Amerikaanse FDA in juli 2021 Breakthrough Therapy Designation (BTD) en in februari 2018 Orphan Drug Designation voor de behandeling van AATD-LD.

Over SEQUOIA fase 2 studie: SEQUOIA (NCT03945292) is een placebogecontroleerde, meerdaagse fase 2-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en het farmacodynamische effect van fazirsiran (TAK-999, ARO-AAT) te bepalen bij 42 patiënten met AATD-LD. Patiënten werden ingeschreven in drie cohorten om fazirsiran te ontvangen in doses van 25 mg (n=9), 100 mg (n=8), 200 mg (n=9), of bijpassende placebo (n=14). Alle in aanmerking komende deelnemers ontvingen een biopsie vóór de dosis en degenen met fibrose op de basislijn (n=25) ontvingen een biopsie na de basislijn in week 48.

Behandelde deelnemers kregen ook de mogelijkheid om de behandeling voort te zetten in een open-label uitbreiding (OLE). Over de samenwerkings- en licentieovereenkomst tussen Takeda en Arrowhead: In oktober 2020 kondigden Arrowhead en Takeda een samenwerkings- en licentieovereenkomst aan voor de ontwikkeling van fazirsiran. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zullen Arrowhead en Takeda samen fazirsiran ontwikkelen, dat, indien goedgekeurd, gezamenlijk zal worden gecommercialiseerd in de VS onder een 50/50 winstdelingsstructuur.

Buiten de VS zal Takeda de wereldwijde commercialiseringsstrategie leiden en een exclusieve licentie ontvangen om fazirsiran te commercialiseren, waarbij Arrowhead in aanmerking komt voor gestaffelde royalty's van 20-25% op de nettoverkoop. Arrowhead ontving een vooruitbetaling van $300 miljoen en komt in aanmerking voor potentiële mijlpalen van $740 miljoen op het gebied van ontwikkeling, regelgeving en commercialisering. Over Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie-geassocieerde leverziekte: Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD) is een zeldzame genetische aandoening die gepaard gaat met leverziekten bij kinderen en volwassenen en longziekten bij volwassenen.

AATD treft naar schatting 1 per 3.000-5.000 mensen in de Verenigde Staten en 1 per 2.500 in Europa, waarvan 35% een leverziekte kan ontwikkelen. Het eiwit AAT wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door leverhepatocyten. De functie ervan is het remmen van enzymen die normaal bindweefsel kunnen afbreken.

De meest voorkomende ziektevariant, de Z-mutant, heeft een enkele aminozuursubstitutie die resulteert in een onjuiste vouwing van het eiwit. Het gemuteerde eiwit kan niet effectief worden uitgescheiden en hoopt zich op in bolletjes in de hepatocyten. Dit veroorzaakt voortdurend hepatocytenschade, wat leidt tot fibrose, cirrose en een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom.

Personen met het homozygote PiZZ genotype hebben een ernstig tekort aan functioneel AAT dat kan leiden tot longaandoeningen en leveraandoeningen. Longaandoeningen worden vaak behandeld met AAT-augmentatietherapie. Een augmentatietherapie werkt echter niet tegen leveraandoeningen en er bestaat geen specifieke therapie voor leveraandoeningen.

Er is nog een grote behoefte, aangezien levertransplantatie, met de bijbehorende morbiditeit en mortaliteit, momenteel de enige beschikbare behandeling is.