Bristol Myers Squibb heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Augtyro? (repotrectinib) voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder met vaste tumoren die een neurotrofische tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie hebben, die lokaal gevorderd of gemetastaseerd zijn of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk tot ernstige morbiditeit zal leiden, en die gevorderd zijn na behandeling of geen bevredigende alternatieve therapie hebben. De goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de Fase 1/2 TRIDENT-1 studie, waarin Augtyro werd geëvalueerd bij volwassen patiënten met NTRK-positieve vaste tumoren.

Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van het totale responspercentage en de duur van de respons. Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in de bevestigende studies. De TRIDENT-1 studie omvatte zowel TKI-naïeve (n=40) als TKI-geprepareerde (n=48) patiënten met NTRK-positieve lokaal gevorderde/metastatische vaste tumoren die gezamenlijk 15 verschillende kankertypes vertegenwoordigen.

Bij TKI-naïeve patiënten, met een mediane follow-up van 17,8 maanden, had 58% (95% CI: 41 tot 73) een bevestigde objectieve respons (cORR); daarvan had 43% een partiële respons (PR) en 15% een complete respons (CR). De mediane duur van de respons (mDOR) was nog niet bereikt. Bij met TKI behandelde patiënten, met een mediane follow-up van 20,1 maanden, was de cORR 50% (95% CI: 35 tot 65); daarvan vertoonde 50% PR en geen enkele patiënt behaalde CR.

Bovendien was 42% van de met TKI voorbehandelde responderende patiënten na één jaar nog steeds in respons met Augtyro. De mDOR was 9,9 maanden (95% CI: 7,4 tot 13,0). Onder degenen die bij aanvang meetbare metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) hadden, werd intracraniële respons waargenomen bij 2 van de 2 TKI-naïeve patiënten en bij 3 van de 3 met TKI behandelde patiënten.

Augtyro gaat gepaard met de volgende Waarschuwingen & Voorzorgsmaatregelen: effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS), interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, hepatotoxiciteit, myalgie met creatinefosfokinaseverhoging, hyperurikemie, skeletfracturen en embryofoetale toxiciteit. Zie Belangrijke veiligheidsinformatie hieronder. Op basis van klinische en farmacokinetische gegevens is de aanbevolen dosis voor Augtyro voor pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder dezelfde als voor volwassenen, 160 mg eenmaal daags oraal gedurende 14 dagen, gevolgd door 160 mg tweemaal daags tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.

De veiligheid en werkzaamheid van Augtyro zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar met solide tumoren die een NTRK-genfusie hebben. Dit is de tweede indicatie voor Augtyro in de VS, na de volledige goedkeuring voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd ROS1-positief NSCLC in november 2023. TRIDENT-1 is een wereldwijde, multicenter, enkelarmige, open-label, multi-cohort fase 1/2 klinische studie die de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en anti-tumoractiviteit van Augtyro evalueert bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde neurotrofische tyrosinereceptorkinase (NTRK) genfusie-positieve (NTRK1/2/3) vaste tumoren.

De studie sluit, naast andere exclusiecriteria, patiënten met symptomatische hersenmetastasen uit. Fase 1 van de studie omvatte de dosisescalatie die de aanbevolen dosis voor fase 2 bepaalde.5 Fase 2 van de studie in NTRK-positieve lokaal gevorderde/metastatische vaste tumorcohorten heeft een primair eindpunt van objectieve respons (ORR) zoals beoordeeld door BICR (Blinded Independent Central Review).5 Belangrijke secundaire eindpunten zijn onder andere de duur van de respons (DOR) volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) zoals beoordeeld door BICR, en intracraniële respons bij patiënten met meetbare hersenmetastasen. Het veiligheidsprofiel voor Augtyro werd geëvalueerd bij 426 patiënten die Augtyro kregen in de TRIDENT-1 pivotal trial.1 Bij 7% van de patiënten werd Augtyro definitief stopgezet vanwege een bijwerking.

Er waren geen specifieke bijwerkingen die verantwoordelijk waren voor =1% van de permanente stopzettingen. De dosering van Augtyro werd bij 50% van de patiënten onderbroken vanwege een bijwerking en bij 38% van de patiënten werd de dosis verlaagd vanwege een bijwerking.1 Ernstige bijwerkingen traden op bij 35% van de patiënten die Augtyro kregen.1 Ernstige bijwerkingen bij =2% van de patiënten waren onder andere pneumonie (6,3%), dyspneu (3,1%), pleurale effusie (2,8%) en hypoxie (2,6%). Fatale bijwerkingen traden op bij 3,5% van de patiënten die Augtyro kregen, waaronder pneumonie, pneumonie-aspiratie, hartstilstand, plotselinge hartdood, hartfalen, hypoxie, dyspneu, ademhalingsfalen, tremor en gedissemineerde intravasale stolling.1 De meest voorkomende (=20%) bijwerkingen waren duizeligheid (65%), dysgeusie (54%), perifere neuropathie (49%), constipatie (38%), dyspneu (30%), vermoeidheid (30%), ataxie (28%), cognitieve stoornissen (25%), spierzwakte (20%) en misselijkheid (20%).

Graad 3 duizeligheid trad op bij 2,8% van de patiënten. Neurotrofe tropomyosine receptor kinase (NTRK) is een familie van receptoren die betrokken zijn bij de neurale ontwikkeling.6 Een NTRK-genfusie is een verandering die optreedt wanneer een stuk van het chromosoom dat het NTRK-gen bevat afbreekt en zich verbindt met een gen op een ander chromosoom. Deze fusies leiden tot abnormale eiwitten, die de groei van kankercellen kunnen veroorzaken.

Hoewel NTRK-genfusies zeldzaam zijn bij patiënten met vaste tumoren, kunnen door het testen op NTRK-genfusies patiënten geïdentificeerd worden die baat kunnen hebben bij een behandeling met een TRK-remmer. AUGTYRO? is geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ROS1-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) volwassen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder met solide tumoren die: een neurotrofische tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie hebben, lokaal gevorderd of gemetastaseerd zijn of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk tot ernstige morbiditeit zal leiden, en na behandeling progressie hebben of geen bevredigende alternatieve therapie hebben.

Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van het totale responspercentage en de duur van de respons. Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in het (de) bevestigende onderzoek(en).