Clinuvel Pharmaceuticals Limited heeft de eerste resultaten bekendgemaakt van een fase II-studie (CUV156) waarin afamelanotide wordt geëvalueerd bij patiënten met xeroderma pigmentosum (XP), een genetische ziekte die wordt gekenmerkt door een defect in het herstel van de DNA-huid (NER1-defect). Uit analyses bleek een afname van door ultraviolet (UV) licht veroorzaakte DNA-huidschade na behandeling. Deze studie is wereldwijd de eerste keer dat toestemming werd verleend om XPC-patiënten bloot te stellen aan een nieuwe systemische therapie.

Ondanks het feit dat zij in volledig afgeschermde en geïsoleerde omstandigheden leven, lijdt deze populatie regelmatig aan huidkanker(s), wat resulteert in een mediane levensverwachting van 30 jaar. TUSSENTIJDSE RESULTATEN CUV156: De CUV156-studie wordt uitgevoerd gedurende tien weken, met een follow-up van zes maanden. De patiënten krijgen zes doses afamelanotide toegediend, evenals gecontroleerde UVB-straling op niet-blootgestelde delen van de huid (billen), waarbij DNA-markers worden geëvalueerd.

UVB dient om de tolerantie (MED) te evalueren tot het punt van induceren van DNA-huidlaesies, cyclobutaanpyrimidinedimers (CPD's), kenmerkend voor fotodeschade. Er worden huidbiopten genomen van met UVB bestraalde en niet bestraalde anatomische plaatsen voor en na de behandeling en deze worden geanalyseerd door middel van immunohistochemische kleuring (IHC; microscopische analyses). Bij de drie patiënten werd een vermindering van CPD's gevonden, het meest specifiek in de diepere laag van de huid (basale laag van de epidermis).

Bij twee patiënten vertoonden de huidmonsters een toename van de p53-expressie, wat duidt op activering van de natuurlijke afweermechanismen. P53 dient bij de mens als biologische marker voor het onderdrukken van tumorvorming. Bij drie patiënten vertoonde H2AX (een DNA-marker5) een toename, wat wijst op de activering van cellulaire reparatiemechanismen van de huid. Bij alle drie de patiënten nam het erytheem af bij verhoging van de UVB-dosering, waarbij twee patiënten een verhoging van de MED vertoonden, wat duidt op het vermogen om hogere UV-doses te verdragen zonder 'huidverbrandingen' op te lopen.

Bij alle patiënten werd een toename van de melaninedichtheid (MD6) gezien, wat wijst op de vorming van huidpigmentatie die als een fysieke UV-barrière fungeert. De klinische beoordeling door de behandelende artsen was dat afamelanotide effectieve systemische fotoprotectie bood bij XPC-patiënten. Deze eerste positieve resultaten rechtvaardigen verdere voortgang van de CUV156-studie bij XPC en de lopende CUV152-studie bij XPV-patiënten.

KLINISCHE RELEVANTIE VAN DE EERSTE RESULTATEN: Wegens erfelijke defecten in het DNA-herstelproces is het wereldwijd bekend dat de XP-populatie het hoogste risico loopt op de ontwikkeling van huidkanker. Een therapie die systemische fotoprotectie biedt, fotodeschade vermindert en het nucleotide-excisieherstel (NER) en base-excisieherstel (BER) van de DNA-huid ondersteunt, zou voor deze patiënten van grote waarde zijn. Deze therapeutische aanpak is relevant voor een bredere populatie met een hoger risico op huidkanker.

Melanocortinetherapie zou mogelijk ten goede komen aan mensen die lijden aan medische aandoeningen, actief zijn in risicovolle omgevingen (reflecterende oppervlakken, grote hoogte, hoge UV-intensiteit), of die door hun genetische samenstelling (mensen met een niet-gepigmenteerde huid, blauwe ogen en lichte haarkleur) een hoger risico lopen op zonneschade. WERKINGSMECHANISME AFAMELANOTIDE: Afamelanotide behoort tot de familie van proopiomelanocortines die een aantal gedocumenteerde en gepubliceerde eigenschappen vertonen, zoals de activering van melanine, de optimalisering van de cellulaire respons (signalering) op UV-huidschade, de hulp bij DNA-schade, de vermindering van oxidatieve schade, vermindering van oncose (zwelling), en vermindering van ontstekingsprocessen.