Defence Therapeutics Inc. heeft zijn belanghebbenden bijgepraat over de behaalde resultaten en over de toekomstige mijlpalen voor 2023. De afgelopen drie jaar is Defence zeer actief geweest in de ontwikkeling van zijn op AccumTM gebaseerde platformpijplijn. De strategie en prioriteit van het Defence team is om de veelzijdigheid van de AccumTM technologie te bewijzen en te exploiteren door aan te tonen dat deze in meerdere sectoren kan worden gebruikt, waaronder: i) de ontwikkeling van een celgebaseerd antikankervaccin gericht op vaste tumoren, ii) het gebruik van AccuTOXTM, een kleine variant molecule afgeleid van de AccumTM backbone, als een antikankervaccin voor vaste tumoren, iii) het ontwerp van een intranasale AccuTOXTM formulering voor de behandeling van longkanker via een niet-invasieve benadering, iv) de ontwikkeling van een op eiwitten gebaseerd vaccin tegen baarmoederhalskanker met een dubbele functie (profylactisch en therapeutisch), v) het bevorderen van een specifiek antilichaam-drug-conjugaat (ADC) voor borstkanker met als doel het opstarten van een GLP-studie, en tot slot vi) het onderzoeken van de boosting-potentie van AccumTM toegepast op het mRNA-vaccinatieplatform.

Het werk aan elk van de hieronder vermelde programma's wordt kort beschreven en er zal nog veel meer nieuws en updates worden vrijgegeven naarmate de ontwikkeling en vooruitgang plaatsvindt. De onderneming zal ook de mogelijkheden van partnerschappen, licentieverlening voor de technologie en strategische gezamenlijke ontwikkelingsmogelijkheden onderzoeken en evalueren. Defensie gebruikte een variant van de AccumTM (de A1) om aangeboren mesenchymale stromale cellen te herprogrammeren tot antigeenpresenterende cellen.

Dit "off-the-shelf" universele vaccin (d.w.z. allogeen voor de ontvanger) is in staat om dieren met vooraf vastgesteld lymfoom en melanoom te genezen, en de waargenomen therapeutische effecten synergiseerden met het gebruik van de anti-PD-1 immuun-checkpoint blokker. De gevaccineerde dieren overleefden en de grote meerderheid verwierp de vastgestelde tumor en bleef meer dan 3 maanden tumorvrij. Defence is in het eerste kwartaal van 2023 begonnen met de productie van zijn ARM-vaccin, met als doel tegen het vierde kwartaal van 2023 te beginnen met de behandeling van patiënten met vaste tumoren in een klinische studie van fase I.

Kanker kan algemeen worden omschreven als een toestand van ongecontroleerde celdeling. Dit is voornamelijk te wijten aan het verlies van het vermogen van een bepaalde cel om zijn eigen celdood te activeren via een specifieke reeks eiwitten waarvan bekend is dat ze ongewone activiteiten waarnemen. Hoewel het moeilijk is om deze specifieke pathways te reactiveren om kanker celdood uit te lokken, kan AccuTOXTM deze uitdaging aangaan.

AccuTOXTM, een AccumTM-variant, kan de groei van kanker controleren wanneer het rechtstreeks in tumoren wordt geïnjecteerd. Het gebruik van AccuTOXTM in combinatie met meerdere immuuncheckpoints resulteert in een overlevingskans tussen 60% en 100%, gebaseerd op de preklinische tumormodellen die in muizen zijn bestudeerd. Wat het werkingsmechanisme van AccuTOXTM betreft, toonde een niet-gebaseerde transcriptoomanalyse aan dat de verbinding pathways verstoort die cruciaal zijn voor de cellulaire functie, waaronder DNA-replicatie, celdeling, nucleaire integriteit en meerdere modificaties die de DNA-activiteit beïnvloeden.

De accumulatie van uitputtende celherstelmechanismen die door AccuTOXTM in gang worden gezet in combinatie met de opbouw van verkeerd gevouwen eiwitten en het genereren van vrije radicalen leiden tot onomkeerbare DNA-schade die leidt tot een algehele ineenstorting van verschillende cellulaire paden, wat resulteert in een effectieve kankerceldood. Het Defensieteam heeft alle preklinische en GLP-studies met betrekking tot de AccuTOXTM-molecule als injecteerbare stof voor vaste tumoren afgerond. De resultaten toonden aan dat het geneesmiddel de tumorgroei kan stoppen en synergetisch werkt met meerdere immuuncheckpoint-remmers.

Defence toonde in GLP-toxiciteitsstudies ook aan dat de verbinding veilig is en goed wordt verdragen, zowel bij knaagdieren als bij honden. Defence werkt momenteel samen met City of Hope (Los Angeles, CA, VS) om de IND-pakketaanvraag voor te bereiden voor het starten van een fase I klinische studie bij melanoompatiënten. Het eerdere succes met AccuTOXTM was voor het bedrijf aanleiding om een intranasale formulering te testen bij dieren met vooraf vastgestelde longkanker.

Na voltooiing van MTD-onderzoeken om het beste doseringsschema te bepalen, bleek dat de toediening van AccuTOXTM het aantal kankerknobbels met meer dan 50% verminderde, met name in combinatie met de anti-PD1 immuuncheckpointremmer. Defence werkt momenteel samen met een in de VS gevestigd bedrijf om het beste medische apparaat voor zijn AccuTOXTM-toediening te identificeren. GLP tox studies bij honden en ratten is begonnen met als doel het meten van de veiligheid van de formulering met behulp van een medisch spray apparaat.

Deze mijlpaal zal worden gevolgd door het indienen van een IND-pakket om goedkeuring te verkrijgen voor het starten van een Fase I klinische studie tegen longkanker. Doordat AccuTOXTM uitstekende veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen bij patiënten aantoont, kan het de volgende generatie antikankerbehandeling worden voor een groot aantal indicaties. Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV), een seksueel overdraagbare infectie.

Na blootstelling van epitheelcellen aan dit virus zetten verschillende van het virus afgeleide eiwitten een reeks transformerende gebeurtenissen in gang die leiden tot celimmortalisatie en tumorontwikkeling. Ondanks inspanningen om de prevalentie van baarmoederhalskanker te verminderen, is er momenteel geen genezing voor deze kanker naast de standaardzorg (chirurgie). Defence gebruikte zijn gepatenteerde AccumTM-platform om AccuVAC-PT007 te ontwikkelen, een op eiwitten gebaseerd vaccin dat gericht is op de E7 oncoproteïne van het HPV-virus.

AccuVAC-PT007 van Defence biedt volledige bescherming tegen baarmoederhalskanker (profylactische vaccinatie), ondanks meerdere uitdagingen. Het vaccin was ook effectief in het beheersen van de groei van reeds bestaande baarmoederhalskanker, wat verder werd versterkt in combinatie met verschillende immuuncheckpoint-remmers. AccuVAC-PT007 leidt bijvoorbeeld tot 70% overleving bij knaagdieren bij gebruik met anti-PD-1 of anti-CTLA4.

Het gebruik van het anti-CD47 antilichaam, een blokker van kanker-gemedieerde inhibitie van efferocytose door fagocytische cel, versterkt de anti-tumorrespons waardoor de overleving stijgt tot 100%. Defence heeft GLP-studies op knaagdieren afgerond en is momenteel op zoek naar een eigen Fase I klinische studie of naar een partnerschap met een farmaceut voor dit programma om een Fase I klinische studie te starten.