Mineralys Therapeutics, Inc. presenteerde de definitieve resultaten van de Target-HTN Fase 2 studie met lorundrostat, een zeer selectieve aldosteronsynthaseremmer, bij personen met ongecontroleerde hypertensie (uHTN) en resistente hypertensie (rHTN). De gegevens werden gepresenteerd tijdens een late wetenschappelijke sessie op de 2023 American Heart Association (AHA) Hypertension Scientific Sessions, die van 7-10 september in Boston wordt gehouden, en tegelijkertijd gepubliceerd in het Journal of the American Medical Association. De resultaten van de Target-HTN studie tonen aan dat behandeling met lorundrostat in doses van 50 mg en 100 mg eenmaal daags (QD) leidde tot een statistisch en klinisch significante verlaging van de systolische bloeddruk (BP) bij onvoldoende gecontroleerde hypertensieve personen die ten minste twee antihypertensiva gebruikten.

De verlaging van de bloeddruk was vooral duidelijk bij deelnemers met hypertensie en gelijktijdig overgewicht. De belangrijkste klinische gegevens van Target-HTN suggereren robuuste bloeddrukverlagingen bij de behandeling van patiënten met uHTN en rHTN: Target-HTN voldeed met succes aan het primaire eindpunt en toonde een statistisch significante verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in systolische automatische kantoorbloeddruk (AOBP) met lorundrostat 50mg (n=28) en 100mg (n=25) QD-doses versus placebo (n=29): -13,7 mmHg verandering in systolische AOBP bij 50mg QD, of -9,6 mmHg voor placebo gecorrigeerde verandering (p=0,01) -11,9 mmHg verandering in systolische AOBP bij 100mg QD, of -7,8 mmHg voor placebo gecorrigeerde verandering (p=0,04) De belangrijkste secundaire eindpuntresultaten toonden een verandering in diastolische AOBP van -7.1 mmHg met 50mg QD (of -5,5 mmHg voor placebo gecorrigeerde verandering; p=0,02) en -5,8 mmHg met 100mg QD (of -4,1 mmHg voor placebo gecorrigeerde verandering; p=0,09) Andere secundaire eindpunten, waaronder de beoordeling van de gemiddelde bloeddruk over 24 uur, ondersteunden de werkzaamheid van het QD-doseringsschema. In een vooraf gespecificeerde analyse werd de invloed van de body mass index (BMI) op de mate van bloeddrukverlaging met lorundrostat onderzocht, waarbij de hypothese werd getest dat aldosteron-afhankelijke hypertensie mogelijk significanter is bij zwaarlijvige personen: Met 50mg QD waren de veranderingen in systolische AOBP 2,2 mmHg bij personen met een BMI 25-30 kg/m2, versus -16,7 bij personen met een BMI =30 kg/m2 (placebogecorrigeerd; p < 0,01) Met 100mg QD waren de veranderingen in systolische AOBP -4,5 mmHg bij personen met een BMI 25-30 kg/m2, versus -12,3 bij personen met een BMI =30 kg/m2 (placebogecorrigeerd; p=0,03).03) De belangrijkste veiligheids- en verdraagbaarheidsbevindingen van Target-HTN suggereren dat lorundrostat goed verdragen werd met een gunstig veiligheidsprofiel, vooral met 50 mg lorundrostat QD: Lorundrostat werd goed verdragen op alle dosisniveaus Er was een bescheiden, dosisafhankelijke stijging van het gemiddelde serumkalium (0,25-0,29 mmol/L).25-0,29 mmol/L) en lage incidentie van verhoogd serumkalium (3,6% proefpersonen met serumkaliumspiegels boven 6,0 mmol/L) Er deden zich drie ernstige bijwerkingen voor, waarvan er slechts één (verergering van reeds bestaande hyponatriëmie met 100mg lorundrostat QD) als behandelingsgerelateerd werd beschouwd De resultaten van de Target-HTN studie ondersteunen de overgang naar een laat stadium van ontwikkeling van lorundrostat als behandeling voor onvoldoende gecontroleerde hypertensie.

Het lopende pivotale ontwikkelingsprogramma van het bedrijf voor lorundrostat voor de behandeling van uHTN en rHTN neemt momenteel proefpersonen op in de Advance-HTN studie, en de Fase 3 Launch-HTN studie zal naar verwachting in de tweede helft van het jaar van start gaan, met topline gegevens die respectievelijk in de eerste helft van 2024 en medio 2025 worden verwacht. De Target-HTN (NCT05001945) Fase 2 proof-of-concept studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisgerelateerde, multicenterstudie uitgevoerd in de VS. De studie was bedoeld om de veiligheid, werkzaamheid, verdraagbaarheid en dosisrespons van oraal toegediende lorundrostat op de bloeddruk te evalueren voor de behandeling van ongecontroleerde en resistente hypertensie bij gebruik als add-on therapie bij een stabiele achtergrondbehandeling van twee of meer antihypertensiva bij 200 mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar en ouder. Vijf actieve doses lorundrostat (12,5mg QD, 50mg QD, 100mg QD, 12,5mg tweemaal daags [BID], en 25mg BID) werden vergeleken met placebo bij hypertensieve proefpersonen.

Waargenomen bijwerkingen waren een bescheiden stijging van serumkalium, daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, urineweginfectie en hypertensie met als mogelijk ernstig bijwerking van het studiegeneesmiddel hyponatriëmie. Aanhoudende, verhoogde bloeddruk (of hypertensie) verhoogt het risico op hartaandoeningen, hartaanvallen en beroertes, de belangrijkste doodsoorzaken in de V.S. In 2020 hadden meer dan 670.000 sterfgevallen in de V.S. hypertensie als primaire of medeoorzaak. Hypertensie en aanverwante gezondheidsproblemen resulteerden in een gemiddelde jaarlijkse economische last van ongeveer 130 miljard dollar in de VS, gemiddeld over 12 jaar van 2003 tot 2014.

Minder dan 50% van de hypertensiepatiënten bereiken hun bloeddrukdoel met de momenteel beschikbare medicijnen. Abnormaal verhoogde aldosteronspiegels zijn een belangrijke factor bij het veroorzaken van hypertensie bij tot wel 25% van alle hypertensiepatiënten.