Moderna, Inc. en Merck hebben resultaten aangekondigd van de fase 2b gerandomiseerde KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 studie, een klinische studie waarin mRNA-4157 (V940), een experimentele geïndividualiseerde neoantigeentherapie (INT), wordt geëvalueerd in combinatie met KEYTRUDA, de anti-PD-1 therapie van Merck, bij patiënten met gereseceerd hoog-risico melanoom (stadium III/IV). In de totale intention-to-treat (ITT) populatie liet adjuvante behandeling met mRNA-4157 (V940) in combinatie met KEYTRUDA een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering zien in DMFS, een belangrijk secundair eindpunt van het onderzoek, vergeleken met KEYTRUDA alleen en verminderde het risico op het ontwikkelen van distante metastase of overlijden met 65% (HR=0,347 [95% CI, 0,145-0,828]); eenzijdige p-waarde=0,0063). Het secundaire eindpunt DMFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis KEYTRUDA tot de datum van het eerste verre recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook, werd vooraf gespecificeerd voor statistische tests na het positieve primaire eindpunt van recidiefvrije overleving (RFS).

Deze late gegevens worden voor het eerst gepresenteerd op 5 juni 2023 om 17.00 uur ET tijdens een mondelinge abstractsessie op de 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting (abstract #LBA9503). Op basis van gegevens van KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 hebben de Amerikaanse Food and Drug Administration en het Europees Geneesmiddelenbureau respectievelijk Breakthrough Therapy Designation en het PRIME-schema (Priority Medicines) toegekend aan mRNA-4157 (V940) in combinatie met KEYTRUDA voor de adjuvante behandeling van patiënten met hoog-risico melanoom na volledige resectie. De bedrijven kondigden onlangs de eerste presentatie aan van het primaire eindpunt van de studie, RFS, van de fase 2 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 studie in april 2023 tijdens de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting.

De bijwerkingen die werden gerapporteerd met mRNA-4157 (V940) in KEYNOTE-942 waren consistent met de bijwerkingen die eerder werden waargenomen in een Fase 1 klinische studie. Het veiligheidsprofiel van KEYTRUDA kwam overeen met de bevindingen van eerdere onderzoeken. Het aantal patiënten dat behandelingsgerelateerde graad = 3 ongewenste voorvallen rapporteerde was vergelijkbaar tussen de armen (respectievelijk 25% vs 18%).

De meest voorkomende bijwerkingen van elke graad die werden toegeschreven aan mRNA-4157 (V940) of de combinatie van mRNA-4157 (V940) en KEYTRUDA waren vermoeidheid (60,6%), pijn op de injectieplaats (55,8%) en koude rillingen (50,0%). Er werden ook gegevens gepresenteerd van een verkennende subgroepanalyse van KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (Abstract #LBA9515) waarin minimale residuele ziekte (MRD) door circulerend tumor-DNA (ctDNA) als biomarker van RFS werd geëvalueerd bij geresecteerde hoog-risico melanoompatiënten die werden behandeld met mRNA-4157 (V940) in combinatie met KEYTRUDA. Voor ctDNA-beoordelingen werden tumorkernbiopten en overeenkomende volbloedmonsters onderworpen aan whole-exome sequencing om patiëntspecifieke somatische varianten te identificeren.

De gepersonaliseerde amplicon-gebaseerde next-generation sequencing assay van NeoGenomics (RaDaR®) werd gebruikt om maximaal 48 varianten te selecteren die het meest geschikt waren voor MRD-detectie en analyse van ctDNA in plasmamonsters van de basislijn. De ctDNA-evaluabele populatie (n=125) in beide studiearmen was representatief voor de totale ITT-populatie (n=157). De meerderheid van de ctDNA-evaluabele patiënten was ctDNA-negatief op de uitgangslijn (88,0%, n=110/125), vergeleken met ctDNA-positieve patiënten op de uitgangslijn (12,0%, n=15/125).

Bij ctDNA-negatieve patiënten bij aanvang was de RFS hoger met mRNA-4157 (V940) in combinatie met KEYTRUDA (n=77) versus KEYTRUDA monotherapie (n=33), wat een afname van 78% in recidief of overlijden vertegenwoordigde (HR=0,225 [95% CI 0,095-0,531]). Een vergelijkbare trend werd waargenomen voor ctDNA-positieve patiënten (n=13 voor de combinatie-arm; n=2 voor alleen KEYTRUDA) bij baseline. De kleine steekproefgrootte van de ctDNA-subgroepen beperkt echter de interpretatie van deze resultaten.

De associatie tussen MRD-patronen en het behandeleffect van mRNA-4157 (V940) zal verder worden onderzocht in komende geplande studies. mRNA-4157 (V940) is een nieuwe onderzoekstherapie op basis van boodschapperribonucleïnezuur (mRNA)-gebaseerde geïndividualiseerde neoantigeentherapie1 die bestaat uit een enkel synthetisch mRNA dat codeert voor maximaal 34 neoantigenen en dat is ontworpen en geproduceerd op basis van de unieke mutatiesignatuur van de DNA-sequentie van de tumor van de patiënt. Na toediening in het lichaam worden de algoritmisch afgeleide en met RNA gecodeerde neoantigeensequenties endogeen vertaald en ondergaan ze natuurlijke cellulaire antigeenverwerking en -presentatie, een belangrijke stap in de adaptieve immuniteit.

Geïndividualiseerde neoantigeentherapieën zijn ontworpen om het immuunsysteem te stimuleren zodat een patiënt een antitumorrespons kan genereren die specifiek is voor zijn tumormutatiesignatuur. mRNA-4157 (V940) is ontworpen om een immuunrespons te stimuleren door specifieke T-celresponsen te genereren op basis van de unieke mutatiesignatuur van de tumor van een patiënt. KEYTRUDA is een immuuntherapie die het immuunsysteem van het lichaam beter in staat stelt om tumorcellen op te sporen en te bestrijden.

Gebaseerd op vroege klinische onderzoeken kan het combineren van mRNA-4157 (V940) met KEYTRUDA mogelijk een bijkomend voordeel bieden en de T-celgemedieerde vernietiging van tumorcellen verbeteren.