Molecular Partners AG kondigt een uitgebreide, collegiaal getoetste publicatie aan van preklinische gegevens die het voorgestelde unieke werkingsmechanisme (MoA) van MP0533 voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) ondersteunen in Cancer Immunology Research, een tijdschrift van de American Association for Cancer Research. De publicatie verzamelt en bespreekt meerdere onderzoeken die zijn uitgevoerd om het preklinische profiel van MP0533 te karakteriseren en het therapeutische potentieel ervan te evalueren. Het ontwikkelen van veilige en effectieve doelgerichte therapieën voor patiënten met AML is een uitdaging gebleken, omdat AML-cellen veel van de relevante doelantigenen delen met gezonde cellen.

Door zijn unieke MoA werd MP0533 ontworpen om gelijktijdig de eiwitten CD33, CD123 en CD70 te targeten, die vaak samen tot expressie komen op AML-cellen en zelden op gezonde cellen. De bindingskracht van MP0533 neemt toe met het aantal aanwezige doeleiwitten, wat leidt tot een verhoogde betrokkenheid van T-cellen wanneer ten minste twee van de doelwitten aanwezig zijn. Dit resulteert in het bij voorkeur doden van AML-cellen.

De gegevens die door Bianchi et al. zijn gepubliceerd in Cancer Immunology Research in samenwerking met de Universiteit van Bern, bouwen voort op de resultaten die zijn gepresenteerd op de American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition in december 2021 en 2022, en ondersteunen het beoogde MoA van MP0533. MP0533 induceert selectieve T-celgemedieerde doding van AML-cellijnen, evenals van beenmerg van patiënten afkomstige AML-blasen en leukemische stamcellen (LSC's) die twee of drie van de doelantigenen tot expressie brengen, terwijl gezonde hematopoëtische stamcellen, bloed en endotheelcellen gespaard blijven. MP0533 vertoonde ook een verminderd risico op fratricide van T-cellen, zoals waargenomen met andere CD70-gerichte middelen, gerelateerd aan de upregulatie van CD70 op geactiveerde T-cellen.

MP0533 was gelijkwaardig aan niet-CD70-gerichte therapieën wat betreft de invloed op het aantal T-cellen en de levensvatbaarheid, wat het potentieel gunstige on-target, off-tumor profiel verder ondersteunt. MP0533 leidde tot tumorgelokaliseerde T-celactivering en doeltreffende tumorregressie op een antigeen-afhankelijke manier in verschillende in vivo modellen. Met name in vergelijking met andere T-cel-engagers die gericht zijn op afzonderlijke antigenen, leidde MP0533 tot lagere niveaus van cytokine-afgifte, bevindingen die werden bevestigd door in vitro, in vivo en ex vivo studies.

Dit omvatte IL-6, een cytokine die bekend staat als een primaire aanjager van het cytokinevrijgavesyndroom, een systemische toxiciteit die tot nu toe de ontwikkeling van T-cel-engagers als potentiële behandelingsopties voor AML heeft beperkt. Tot slot suggereert een evaluatie van MP0533 in combinatie met azacitidine en venetoclax, twee chemotherapeutische geneesmiddelen die gebruikt worden bij AML, dat de MoA's synergetisch kunnen zijn wat betreft het doden van LSC. MP0533 wordt momenteel geëvalueerd in een Fase 1/2a-studie bij patiënten met recidief/refractair AML of myelodysplastisch syndroom (MDS/AML), en het bedrijf presenteerde positieve eerste gegevens van de eerste vier doseringscohorten op de ASH Annual Meeting and Exposition in december 2023.

De studie doseert momenteel patiënten in cohort 7. Het bedrijf verwacht in de eerste helft van 2024 een update van het onderzoek te presenteren.