MorphoSys AG heeft uitgebreide resultaten aangekondigd van de Fase 3 MANIFEST-2 studie waarin pelabresib, een onderzochte BET-remmer, wordt onderzocht in combinatie met de JAK-remmer ruxolitinib bij JAK-remmer-naïeve patiënten met myelofibrose. Deze bevindingen werden gepresenteerd tijdens een mondelinge presentatie op de 65e American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition in San Diego, Californië. Myelofibrose wordt gekenmerkt door vier kenmerken: een vergrote milt, bloedarmoede, beenmergfibrose en ziektegerelateerde symptomen. In MANIFEST-2 verbeterden alle kenmerken met de combinatie van pelabresib en ruxolitinib ten opzichte van placebo plus ruxolitinib, de standaardbehandeling bij myelofibrose.

De dosering van ruxolitinib was vergelijkbaar in beide armen van het onderzoek en werd bepaald op basis van de goedgekeurde indicatie voor myelofibrose. MANIFEST-2 Uitgebreide bevindingen: MANIFEST-2 is een wereldwijd, multicenter, dubbelblind, fase 3-onderzoek bij 430 JAK-remmer-naïeve volwassenen met myelofibrose, die 1:1 gerandomiseerd werden om de combinatie van pelabresib en ruxolitinib of placebo plus ruxolitinib te ontvangen. MANIFEST-2 is een van de grootste onderzoeken naar deze ziekte tot nu toe.

Sterke afname van miltgrootte en symptomen: In de MANIFEST-2 studie lieten pelabresib en ruxolitinib een bijna-verdubbeling zien van het percentage patiënten dat een vermindering van het miltvolume (SVR35) van =35% bereikte na 24 weken, het primaire eindpunt, ten opzichte van placebo plus ruxolitinib (p <0,001). Voor het eerste belangrijke secundaire eindpunt dat symptoomreductie beoordeelt, absolute verandering in totale symptoomscore (TSS) na 24 weken, was er een sterke numerieke verbetering voor patiënten die pelabresib en ruxolitinib kregen versus placebo plus ruxolitinib. Het responspercentage voor het tweede belangrijke secundaire eindpunt, aandeel patiënten met =50% vermindering in symptoomscore (TSS50) na 24 weken, was ook numeriek groter voor patiënten die pelabresib en ruxolitinib kregen.

Significante verbeteringen in beide belangrijke secundaire eindpunten werden waargenomen met de pelabresib-combinatie voor patiënten die geclassificeerd waren als intermediair risico (Dynamic International Prognostic Scoring System [DIPSS] Int-1 en Int-2), die meer dan 90% van de MANIFEST-2-populatie uitmaken. Het percentage patiënten dat zowel SVR35 als TSS50 bereikte na 24 weken werd verdubbeld met pelabresib en ruxolitinib versus placebo plus ruxolitinib (respectievelijk 40,2% vs. 18,5%).

Verbetering in bloedarmoede: Patiënten die pelabresib in combinatie met ruxolitinib kregen, meldden minder anemiebijwerkingen (43,9%, graad =3: 23,1%) in vergelijking met placebo plus ruxolitinib (55,6%, graad =3: 36,4%). Bovendien hadden in week 24 minder patiënten in de pelabresib- en ruxolitinib-arm rode bloedceltransfusies nodig vergeleken met de placebo-arm (respectievelijk 30,8% vs. 41,2%).

Een groter deel van de patiënten behaalde een hemoglobinerespons ? gedefinieerd als een gemiddelde stijging van de hemoglobinespiegel van =1,5 g/dL ten opzichte van de uitgangswaarde bij afwezigheid van transfusies gedurende de voorafgaande 12 weken ? met pelabresib en ruxolitinib versus placebo plus ruxolitinib (9,3% versus 5,6%).

5,6%, respectievelijk). De gemiddelde hemoglobinespiegels waren hoger bij patiënten die pelabresib en ruxolitinib kregen dan bij degenen die placebo plus ruxolitinib kregen, vanaf week 9 tot week 24. Voordelen op het gebied van bloedarmoede werden waargenomen in alle onderzochte risicogroepen van patiënten.

Verbetering in beenmergfibrose: Beenmergfibrose, of de vervanging van beenmerg door fibreus littekenweefsel, is een centraal pathologisch kenmerk van myelofibrose. In MANIFEST-2 verbeterde fibrose met ten minste één graad bij een groter deel van de patiënten die pelabresib en ruxolitinib kregen (38,5% vs. 24,2% met placebo plus ruxolitinib) en verslechterde fibrose met ten minste één graad bij een kleiner deel van de patiënten die pelabresib en ruxolitinib kregen (16,3% vs. 28,3% met placebo plus ruxolitinib).

28,3% met placebo plus ruxolitinib) na 24 weken. Beenmergfibrose wordt gegradeerd op een schaal van 0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) op basis van vezeldichtheid; studies suggereren een verband tussen de graad van beenmergfibrose en de prognose van de patiënt. Biomarkeranalyse suggereert verandering van ziekte: In een biomarkeranalyse werden de gemiddelde plasmaspiegels van ontstekingsbevorderende cytokinen (IL-8, IL-6, TNF-a en NF-?B-gestuurde cytokinen) verlaagd bij patiënten die pelabresib en ruxolitinib kregen in vergelijking met placebo plus ruxolitinib na 24 weken.

Verhoogde cytokineniveaus zijn geassocieerd met alle vier de ziektehaarden; verhoogde IL-8 niveaus zijn ook geassocieerd met slechtere overlevingskansen. Deze biomoleculaire verbeteringen suggereren vroege aanwijzingen voor een ziektemodificerend effect. Goed verdragen veiligheidsprofiel: Over het geheel genomen werden graad =3 behandelings-ergente ongewenste voorvallen (TEAE's) minder vaak gemeld met pelabresib en ruxolitinib dan met placebo plus ruxolitinib (49,1% vs.

57,5%, respectievelijk). In de pelabresib- en ruxolitinib-arm waren de meest voorkomende (=10%) hematologische TEAE's anemie (43,9%; graad =3: 23,1%), trombocytopenie (32,1%; graad =3: 9,0%) en afname van het aantal bloedplaatjes (20,8%; graad =3: 4,2%). In de placebo plus ruxolitinib-arm waren de meest voorkomende hematologische TEAE's anemie (55,6%; graad =3: 36,4%), trombocytopenie (23,4%; graad =3: 5,6%) en afname van het aantal bloedplaatjes (15,9%; graad =3: 0,9%).

De meest voorkomende (=10%) niet-hematologische TEAE's in de pelabresib- en ruxolitinib-arm waren diarree (23,1%; graad =3: 0,5%), dysgeusie (18,4%; graad =3: 0,5%), constipatie (18,4%; graad =3: 0%), misselijkheid (14.2%; graad =3: 0,5%), hoest (12,7% graad =3: 0), asthenie (11,8% graad =3: 0,5%), vermoeidheid (11,8%; graad =3: 0,5%), duizeligheid (11,3%; graad =3: 0%), hoofdpijn (11,3% graad =3: 0,5%) en COVID-19 (11,3%; graad =3: 0%). De meest voorkomende niet-hematologische TEAE's in de placebo plus ruxolitinib-arm waren constipatie (24,3%; graad =3: 0%), diarree (18,7%; graad =3: 1,4%), vermoeidheid (16,8%; graad =3: 0,9%), COVID-19 (15 .9%; graad =3: 1,9%), misselijkheid (15,0%; graad =3: 0%), asthenie (13,6%; graad =3: 0%), dyspneu (13,1%; graad =3: 0,9%), hoest (11,2%; graad =3: 0%) en hoofdpijn (10,7%; graad =3: 0%). De stopzettingspercentages als gevolg van bijwerkingen waren 10,7% met pelabresib en ruxolitinib en 6,5% met placebo plus ruxolitinib.

Het veiligheidsprofiel van de combinatietherapie met pelabresib en ruxolitinib was consistent met eerdere klinische onderzoeken. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.