Reponex Pharmaceuticals A/S, een dochteronderneming van de Pharma Equity Group, meldt zeer positieve eindresultaten van de fase-2 klinische studie van RNX-051, het gepatenteerde kandidaat-geneesmiddel van het bedrijf. Dit betreft de behandeling van patiënten met rechtszijdige darmkanker en rechtszijdige darmpoliepen/adenomen (voorlopers van kanker) met RNX-051, het kandidaat-geneesmiddel van het bedrijf. De klinische medewerkers van het bedrijf die de studie hebben uitgevoerd, melden het volgende: Patiënten met voorlopers van kanker in de dikke darm (adenomen) hebben een andere darmmicrobiota dan gezonde controles.

Van verschillende bacteriën is ontdekt dat ze het darmslijmvlies beïnvloeden door chronische ontsteking te bevorderen en door interactie met moleculaire mechanismen in de darmcellen die kunnen leiden tot darmkanker. Een centraal mechanisme van de bacteriën met kankerbevorderende eigenschappen is de productie van een biofilm die de binnenkant van de darmwand bekleedt. Bij patiënten waar de kanker zich al ontwikkeld heeft, is bekend dat bepaalde bacteriën zoals Fusobacterium nucleatum en Bacteroides fragilis het immuunsysteem binnen de tumor verschuiven, wat leidt tot een groter risico op uitzaaiing van de kanker.

De mechanismen zijn complex, maar worden gemedieerd door het verminderen van de functie van immuuncellen die actief kankercellen doden. Achtergrond: Het toedienen van de twee antibiotica fosfomycine en metronidazol (bestanddelen van RNX-051) met verschillende eigenschappen die zorgen voor een effect op zowel de binnenbekleding van de dikke darm als in de kanker door lokale toediening, kan het milieu veranderen dat leidt tot een verminderd risico op het ontstaan van adenomen en een verbeterde gevoeligheid voor immuuncellen of therapieën die het immuunsysteem moduleren, zoals immuuncheckpoint-remmers. De MEFO-studie bestond uit twee armen: de eerste bij patiënten met adenomen (de "adenoom-arm") en de tweede bij patiënten met kanker aan de rechterkant van de darm (de "kanker-arm").

Een belangrijk doel was het veranderen van de biofilm in de "adenoom-arm" en het verbeteren van de tumorgerelateerde bacteriesamenstelling in de "kanker-arm". In beide armen lag de nadruk op het positief moduleren van de immuuncellen om hun vermogen om voorloper- of kankercellen te doden te vergroten.

Protocol: Twaalf patiënten en tien patiënten werden in de respectievelijke armen van de onderzoeken behandeld met RNX-051, toegediend in een muco-adhesieve spray, en de adenomen of tumor werden ongeveer een week na de interventie verwijderd. Door middel van geavanceerde microscopie-analyses gericht op bepaalde bacteriën en bepaalde cellen van de tumormicro-omgeving, en geavanceerde immuunanalyses inclusief genomische analyses van zowel de bacteriën als de voorloper- en kankerlaesies, werd een diepgaand totaalbeeld verkregen van de voorloperlaesies en de kanker voor en na de behandeling. In de adenoomarm werd het hoofddoel van het onderzoek, het aantonen van een effect op de bacteriële biomassa, bereikt, met een enorme vermindering van de biofilm van het darmslijmvlies (meer dan 30-voudige vermindering) één week na de behandeling, van een gemiddelde van 0,003% naar 0,0001% van de bacteriële biomassa (p=0,025).

Er werd een effect aangetoond op het voorkomen van specifieke immuuncellen waarvan bekend is dat ze cruciaal zijn in de immuunreactie tegen kanker (macrofagen en T-cellen). Voor macrofagen was de dichtheid 2,2% in niet-behandelde adenomen en 3,4% in behandelde adenomen (p=0,030), en voor CD3 T-cellen was de dichtheid 524 cellen/mm2 in niet-behandelde adenomen en 727 cellen/mm2 in behandelde adenomen (p=0,018). Bij de metagenome sequencing om de diversiteit van bacteriën en de specifieke samenstelling van bacteriën voor en na de behandeling te beoordelen, was er geen afname in de diversiteit van bacteriën, terwijl er een toename was van het genus Bacteroides (mediaan 6,9% vs 10,8%, p=0,016), een commensale darmbacterie die zowel ontstekingsremmende als ontstekingsbevorderende soorten bevat.

In de kankerarm was er bij patiënten met een hoog gehalte aan bacteriële biofilm een statistisch significante afname van biofilm in de tumorperiferie van gemiddeld 0,255% naar 0,013% van de bacteriële biomassa (p=0,025). Tegelijkertijd was er een verschuiving te zien in de balans van immuuncellen in de tumorkern, resulterend in een toename van de verhouding T-cellen die met name actief zijn in het bevorderen van tumorceldood, van een gemiddelde CD8/CD3-verhouding van 0,30 naar een gemiddelde verhouding van 1,19 (p=0,016). Bij de metagenome sequencing om de diversiteit van bacteriën en de specifieke samenstelling van bacteriën voor en na de behandeling te beoordelen, werd een duidelijk en statistisch significant effect gezien.

De toepassing van RNX-051 verminderde of elimineerde de kankerbevorderende Fusobacterium nucleatum drastisch (mediaan 15,2% tot 0%, p=0,008) en verhoogde de kankerbeschermende Lactobacillales (mediaan 0,23% tot 2,72% p=0,023) in het tumorcentrum zonder de diversiteit van de slijmvlies-geassocieerde darmmicrobiota te verminderen. Conclusies: Op basis van de bevindingen van de MEFO-studie lijkt er een duidelijk pad te zijn om vast te stellen of de behandeling met RNX-051 als enkelvoudige en zelfs herhaalde dosis bij patiënten met adenomen in de darm zal leiden tot adenoompreventie. Voor patiënten met darmkanker lijkt het relevant om te onderzoeken of de verschuiving in de samenstelling van immuuncellen (toename) en kankerbevorderende bacteriën (afname) kan leiden tot positieve effecten in een groter cohort patiënten en of combinatieproeven met RNX-051 plus immuuntherapie ook voordelen kunnen opleveren voor de patiënten met darmkanker.

Het management van Reponex concludeert dat haar gepatenteerde geneesmiddel RNX-051 zeer effectief lijkt te zijn voor het beoogde doel. Slechts één enkele lokale toepassing vermindert de tumorgeassocieerde biofilm drastisch en kan zelfs de kankerbevorderende Fusobacterium nucleatum in de tumor een week na de behandeling volledig elimineren.