Purple Biotech Ltd. heeft nieuwe resultaten aangekondigd die zijn gepresenteerd op de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2023 in Orlando. De resultaten tonen het potentieel aan van NT219, de nieuwe kleine molecule dubbele inhibitor van IRS1/2 en STAT3 escape-mechanismen, om synergetisch te werken met ofwel anti-PD1 of anti-CTLA4 geneesmiddelen om het immuunprofiel in het TME te herprogrammeren en resistente tumoren om te zetten in responders voor Immune Checkpoint Blockage (ICB) therapieën. De studie werd geleid door onderzoekers van The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

De belangrijkste resultaten zijn als volgt: NT219 induceerde aanzienlijke PDL1-expressie in melanoomcellen in-vitro en vertoonde een synergetisch effect met anti-PD1-therapie bij tumorgroei remming in-vivo. De inductie van PDL1 door NT219 was veel hoger in de ICB-resistente melanoomstam in vergelijking met ICB-gevoelige cellen, wat wijst op de mogelijkheid om refractaire tumoren opnieuw gevoelig te maken voor anti-PD1-therapie. Behandeling van immunocompetente muizen met ICB-resistente tumoren met NT219 in combinatie met anti-PD1- of anti-CTLA4-therapieën liet een significante toename zien van geactiveerde CD8-cytotoxische T-cellen en NK-cellen in de TME; dit effect ging gepaard met een significante afname van de infiltratie van immunosuppressieve populaties, waaronder regulerende T-cellen en myeloid-derived suppressor cells, en M2-macrofagen.

Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij beide behandelingen alleen. Evenzo vertoonde NT219 in combinatie met anti-PD1 synergetische effecten die significante tumorgroei induceren van ICB-resistente tumoren, terwijl elke therapie afzonderlijk geen effect had. De ICB-resistente kloon vertoonde hogere niveaus van zowel IRS1- als STAT3-activering in vergelijking met de ICB-gevoelige kloon van dezelfde oorsprong melanoomcellen.

Behandeling met NT219 verminderde zowel IRS1- als STAT3-fosforylering in beide gekloonde cellijnen en vertoonde een duurzaam effect op deze doeleiwitten, waarvan bekend is dat zij betrokken zijn bij geneesmiddelenresistentie. Resultaten van 5073/7 oNT219 induceert tumor PD-L1 expressie en versterkt anti-PD-1 effectiviteito gepresenteerd als poster op 18 april 2023, op de AACR 2023 Annual Meeting.