RespireRx Pharmaceuticals Inc. kondigt aan dat wetenschappers verbonden aan het bedrijf een manuscript hebben gepubliceerd waarin de farmacologie van zijn nieuwste troef, D5-KRM-II-81, gedetailleerd wordt beschreven. Het manuscript met de titel Metabolisme, farmacokinetiek en anticonvulsieve activiteit van een gesteriliseerd analoog van het a2/3-selectieve GABAkine KRM-II-81 in Biopharmaceutics and Drug Disposition. 2022 Feb. 22. doi: 10.1002/bdd.2313. Epub ahead of print. PMID: 35194800. Het multidisciplinaire team van auteurs werd geleid door Dr. Jeffrey M. Witkin, een senior research fellow bij RespireRx, met bijdragen van academische medewerkers aan de Universiteit van Wisconsin-Milwaukee, Ascension St. Vincent en Indiana University/Purdue University, en de Universiteit van Belgrado in Servië. Tot de auteurs behoort ook Arnold Lippa, RespireRx Executive Chairman, Interim President en Interim Chief Executive Officer en Chief Scientific Officer. Dr. Lippa is een pionier op dit gebied sinds het begin, omdat hij de eerste was die verbindingen identificeerde met anxiolytische effecten zonder sedatie en ze in klinische ontwikkeling bracht (bijv. ocinaplon), terwijl een andere co-auteur, Dr. James M. Cook, al tientallen jaren belangrijke verbindingen uitvindt voor de modulatie van GABA-A receptoren. Sinds de goedkeuring door de FDA van brexanolon (Zulresso®) voor post-partum depressie in 2019, zijn er verschillende nieuwe potentiators van GABA (GABAkines) in de farmaceutische pijplijn gekomen. KRM-II-81, oorspronkelijk gesynthetiseerd door Dr. Cook, wordt ontwikkeld door EndeavourRx, de neuromodulator business unit van het Bedrijf’vanwege zijn vermogen om selectief de remmende neurotransmissie te versterken bij een zeer, specifieke subset van GABAA-receptoren, en zo een uniek werkzaamheidsprofiel te produceren met verminderde bijwerkingen. Het bedrijf richt zich momenteel op de ontwikkeling van KRM-II-81 voor de behandeling van epilepsie en acute en chronische pijn, waaronder ontstekingspijn en neuropathische pijn, die eenvoudigweg als pijn worden aangeduid. De bevindingen van brede anti-epileptische activiteit in modellen van farmacoresistente epilepsie en in modellen van pijn hebben de ontwikkeling van deze verbinding gestimuleerd. D5-KRM-II-81, een structureel verwant analoog, wordt door EndeavourRx geëvalueerd als een krachtige, en oraal-beschikbare back-up die naar behoefte zal worden gebruikt naarmate KRM-II-81 zijn klinische ontwikkeling ingaat. Doses van D5-KRM-II-81 zo laag als 2 mg/kg zorgden voor een blijvende blootstelling van plasma en hersenen van ratten na orale toediening. Belangrijk is dat D5-KRM-II-81, net als KRM-II-81, klonische aanvallen, tonische aanvallen en dodelijke afloop, geïnduceerd door het chemoconvulsivum pentylenetetrazol, de GABA-receptorantagonist, volledig verhinderde. Experimenteel werk in menselijk epileptisch hersenweefsel van patiënten die resistent zijn tegen standaard anti-epileptische geneesmiddelen is aan de gang.