Revolution Medicines, Inc. meldde vooruitgang in haar pijplijn van gerichte therapeutica die haar RAS(ON)-inhibitor- en RAS Companion Inhibitor-portfolio's omvatten. Deze updates werden aangekondigd in een bedrijfspresentatie gegeven door Mark A. Goldsmith, M.D., Ph.D., de chief executive officer en voorzitter van het bedrijf, op de 40e jaarlijkse J.P. Morgan Healthcare Conference. RAS(ON)-remmers: Als een centraal onderdeel van deze presentatie, gaf Dr. Goldsmith updates over de groeiende portefeuille van innovatieve RAS(ON) remmers van het bedrijf. Het bedrijf ligt op schema om in de eerste helft van 2022 aanvragen voor investigational new drug (IND) in te dienen voor zijn twee meest geavanceerde RAS(ON)-remmers, RMC-6236 (RASMULTI) en RMC-6291 (KRASG12C), die beide aantrekkelijke preklinische profielen hebben laten zien, waaronder een sterke anti-tumoractiviteit. Dr. Goldsmith introduceerde ook twee nieuwe mutant-selectieve RAS(ON)-remmers die Revolution Medicines in een IND-ontwikkelingsstadium heeft gebracht. RMC-9805 is een orale, mutantselectieve, covalente remmer van KRASG12D, dat de primaire tumordriver is in meer dan 50.000 nieuwe patiënten met colorectale, pancreas- of longkanker per jaar in de Verenigde Staten. Evaluatie in preklinische in vivo kankermodellen heeft het beste potentieel in zijn klasse aangetoond voor RMC-9805, en het bedrijf streeft ernaar een IND-aanvraag in te dienen in de eerste helft van 2023. RMC-8839 is een orale, mutant-selectieve, covalente remmer van KRASG13C. Revolution Medicines is van mening dat RMC-8839 de eerste verbinding is die zich rechtstreeks richt tegen KRASG13C, een belangrijk therapeutisch doelwit, in de eerste plaats voor long- en selectieve colorectale kankerpatiënten die momenteel niet worden bediend door een gericht RAS-geneesmiddel. Deze eerste ontwikkelingskandidaat heeft sterke antitumorresponsen aangetoond in vivo kankermodellen en het bedrijf streeft ernaar een IND-aanvraag in te dienen in de tweede helft van 2023. Naast de vier RAS(ON)-remmers in ontwikkelingsfase, maakte het bedrijf bekend dat het lopende ontdekkingsprogramma's heeft die bijkomende mutant-selectieve verbindingen nastreven voor verschillende kankermutaties op de RAS-hotspots G12, G13 en Q61, met het doel een vijfde ontwikkelingskandidaat voor te dragen in de tweede helft van 2022. RAS Companion Inhibitors: Dr. Goldsmith gaf ook updates over de toonaangevende, klinische RAS Companion Inhibitors van de onderneming: RMC-4630, de SHP2-remmer die door het bedrijf wordt onderzocht, en RMC-5552, de krachtige, selectieve remmer van mTORC1. De eerste patiënt is gedoseerd in RMC-4630-03, een wereldwijde, multicenter, open-label fase 2-studie ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van RMC-4630 in combinatie met Lumakras (sotorasib), Amgens KRASG12C-remmer, bij proefpersonen met vergevorderde niet-kleincellige longkanker. Revolution Medicines sponsort de RMC-4630-03 studie in het kader van zijn wereldwijde partnerschap met Sanofi en voert de studie uit in samenwerking met Amgen, dat wereldwijd sotorasib levert aan de studiesites. De eerste patiënt van de studie werd ingeschreven en gedoseerd in het Sarah Cannon Research Institute in Nashville, Tennessee, door studieonderzoeker Melissa Johnson, M.D., directeur van het Lung Cancer Research Program. Het bedrijf meldde ook de eerste bevindingen van het lopende dosisescalatiegedeelte van zijn Fase 1/1b klinische studie met RMC-5552, met inbegrip van voorlopig bewijs van klinische activiteit tegen gevorderde tumoren met mutaties geassocieerd met hyperactieve mTORC1 signalering. Tot op heden is bij alle vier de patiënten die met 6 mg per week werden behandeld de ziekte onder controle, waaronder één patiënt met een bevestigde gedeeltelijke respons met een vermindering van 63% ten opzichte van de uitgangswaarde en bij de andere drie met stabiele ziekte. Een strategische prioriteit is de evaluatie van RMC-5552 in combinatie met RAS(ON)-remmers bij patiënten met zowel RAS- als mTOR-pathwaymutaties, wat neerkomt op ongeveer 30.000 nieuwe patiënten per jaar in de Verenigde Staten.