Sensei Biotherapeutics, Inc. presenteerde preklinische gegevens voor SNS-101, een conditioneel actief VISTA-blokkerend antilichaam, evenals de karakterisering van VSIG4, een immuuncontrolepunt waarop Sensei's ontdekkingsfase SNS-102 programma is gericht, op de 37e jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). Samenvatting: Sensei heeft SNS-101 ontwikkeld, een conditioneel actief, humaan monoklonaal IgG1-antilichaam specifiek voor de geprotoneerde, actieve vorm van VISTA, waarvan in preklinische studies is aangetoond dat het de immunosuppressieve VISTA:PSGL-1-interactie kan verstoren, doelgemedieerde geneesmiddelendispositie (TMDD) kan voorkomen en het potentiële cytokine-afgiftesyndroom (CRS) kan beperken. SNS-101 bindt niet aan menselijke of niet-menselijke primaten (NHP) VISTA+ monocyten, neutrofielen en natural killer cellen in bloed of andere normale weefselcompartimenten.

SNS-101 induceerde in vivo significante expansie van naïeve CD8 T-cellen en geheugen CD4- en CD8 T-cellen zonder activering of depletie van monocyten. SNS-101 vertoonde een lineaire eliminatiekinetiek in niet-menselijke primaten, waarmee de door TMDD veroorzaakte farmacokinetische beperkingen die met andere anti-VISTA-antilichamen werden waargenomen, werden overwonnen. In een MC-38 syngeneïsch tumormodel toonde SNS-101 een aanzienlijke verbetering van de anti-tumorwerking in combinatie met anti-PD-1-antilichamen en een dosisafhankelijke toename van CD8+ T-cellen.

De IND-aanvraag voor SNS-101 wordt verwacht in de eerste helft van 2023. Samenvatting: Sensei karakteriseerde endogene expressiepatronen van VSIG4 in gepolariseerde macrofaagpopulaties en toonde een robuuste VSIG4-gemedieerde onderdrukking van primaire menselijke T-cellen. Bovendien identificeerde een op ligandreceptor capture-trifunctional chemoproteomic (LRC-TriCEPS)-gebaseerde proteomicastrategie receptoren op primaire menselijke T-cellen die interageren met recombinant VSIG4-eiwit.

Primaire monocyten werden gezuiverd uit perifere bloedmononucleaire cellen en gedifferentieerd tot macrofagen. Multiplexed droplet digital PCR analyse toonde een robuuste inductie van genexpressie van VSIG4 na meerdere immunosuppressieve stimulaties. De ontwikkeling van meerdere functionele tests toonde VSIG4-gemedieerde onderdrukking van primaire menselijke CD4 T-cellen aan.

Via de LRC-TriCEPS proteomics-screen werd een reeks potentieel nieuwe T-celreceptorkandidaten geïdentificeerd die interageren met VSIG4. Een Cas9/CRISPR-gebaseerde doelgen knockdown methode zal worden toegepast voor validatie van VSIG4-interagerende T-celreceptorkandidaten. Een eerste reeks pH-selectieve anti-VSIG4-antilichamen is geïdentificeerd en verdere optimalisatie is aan de gang om een lead-antilichaam te identificeren.