Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. kondigt de ontwikkeling en in vitro karakterisering aan van twee nieuwe kandidaat-geneesmiddelen, SON-1411 (IL18BPR-FHAB-IL12) en SON-1400 (IL18BPR-FHAB), die elk een gewijzigde versie van recombinant humaan interleukine-18 (IL-18BPR) bevatten. SON-1411 is een gepatenteerd bifunctioneel fusie-eiwit dat bestaat uit IL-18BPR gecombineerd met enkel-keten wild-type IL-12, gekoppeld aan het FHAB®-platform (Fully Human Albumin Binding) van Sonnet, dat SON-1410 als ontwikkelingsdoel zal vervangen. SON-1400 is een monofunctioneel fusie-eiwit dat bestaat uit hetzelfde IL-18BPR-domein gekoppeld aan FHAB.

FHAB verlengt de halfwaardetijd en biologische activiteit van gekoppelde moleculen door natief albumine in het serum te binden en richt zich op de tumormicro-omgeving (TME) door hoge affiniteit te binden aan glycoproteïne 60 (gp60) en het Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC). IL-18 kan zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties reguleren door zijn effecten op natural killer (NK) cellen, monocyten, dendritische cellen, T-cellen en B-cellen. IL-18 werkt synergetisch met andere ontstekingsbevorderende cytokinen om de productie van interferon-?

(IFN-?) productie door NK-cellen en T-cellen te bevorderen. Systemische toediening van IL-18 heeft aangetoond anti-tumoractiviteit te hebben in verschillende diermodellen. Bovendien brengen tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL's) meer IL-18 receptoren tot expressie dan andere T-cellen.

Klinische onderzoeken met IL-18 hebben echter aangetoond dat IL-18, hoewel het goed verdragen wordt, weinig werkzaam is bij de behandeling van kankers, wat waarschijnlijk voor een groot deel te wijten is aan de hoge co-expressie van IL-18 bindingseiwit (IL-18BP) in het TME. In het bijzonder dient IL-18BP als een "lokreceptor" die met een hogere affiniteit aan IL-18 bindt dan het IL-18Rc complex, waardoor een negatieve feedbacklus met IL-18 ontstaat en IL-18 gemedieerde TIL activering wordt geremd.

Er bestaat dus een potentieel voor de ontdekking van IL-18 varianten die het therapeutische potentieel van IL-18 voor de behandeling van kanker zouden kunnen benutten. Sonnet's strategie voor aminozuurmodificaties aan rIL-18 was gebaseerd op een compilatie van literatuuronderzoek, 3D röntgenkristallografiestructuren en computermodelanalyse. Vervolgens werden bepaalde IL-18 variantsequenties gesynthetiseerd, in expressieconstructen veranderd en op kleine schaal geproduceerd in CHO-celkweek of E.coli.

In grote hoeveelheden gezuiverde milligrammen SON-1411 of SON-1400 werden in vitro geanalyseerd op respectievelijk IL-18Rc of IL-18BP bindende activiteiten, met behulp van de HEK-Blue? en Bright-Glo Luciferase IL-18Rc reporter assays. In vitro resultaten voor ten minste één variant van IL-18 vertoonden een gelijkwaardige binding aan IL-18 Rc, vergeleken met de wild-type IL-18 referentiemolecule, samengaand met geen of verminderde binding aan IL-18BP.