Structure Therapeutics Inc. gaf een uitgebreide update van het ontwikkelingsprogramma voor zijn uiterst selectieve orale GLP-1 receptorantagonist, GSBR-1290. Fase 2a Studie bij Diabetes en Obesitas De gerandomiseerde, dubbelblinde, 12 weken durende placebogecontroleerde fase 2a klinische studie heeft tot op heden in totaal 94 deelnemers ingeschreven, waaronder 60 deelnemers die gerandomiseerd werden naar GSBR-1290. Voor het T2DM-cohort werden 54 deelnemers gerandomiseerd naar GSBR-1290 45 mg (n=10) of 90 mg (n=26), of placebo (n=18), eenmaal daags gedoseerd.

Voor het obesitascohort werden aanvankelijk 40 personen gerandomiseerd naar GSBR-1290 120 mg (n=24) of placebo (n=16), eenmaal daags gedoseerd. Nog eens 24 deelnemers worden momenteel ingeschreven in de obesitas-arm zoals eerder aangekondigd en zullen ook 3:2 gerandomiseerd worden naar GSBR-1290 of placebo. Het primaire eindpunt van de Fase 2a studie is veiligheid en verdraagbaarheid van GSBR-1290.

Belangrijke secundaire eindpunten zijn gewichtsvermindering voor beide cohorten, evenals vermindering van HbA1c voor het T2DM-cohort. Resultaten voor veiligheid en verdraagbaarheid GSBR-1290 toonde bemoedigende veiligheid en verdraagbaarheid na herhaalde, dagelijkse dosering voor alle onderzochte doses (tot 120 mg) in de obesitas- en T2DM-cohorten. De meerderheid (88 tot 96%, afhankelijk van de studiearm) van de gerapporteerde ongewenste voorvallen (AE's) waren licht tot matig.

Er waren geen ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) gerelateerd aan het studiegeneesmiddel. Zoals verwacht voor dit werkingsmechanisme, waren de belangrijkste bijwerkingen gastro-intestinaal van aard. De twee meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid en braken.

Er waren geen gevallen van verhoogde leverenzymen in het obesitascohort. Bij één deelnemer in de T2DM-behandelingsgroep trad op dag 8, toen hij 5 mg studiegeneesmiddel kreeg, een voorval op van verhoogde leverenzymen zonder een verhoging van bilirubine. Bij deze deelnemer werd tijdens het onderzoek een vette leverziekte vastgesteld.

Van de 60 deelnemers die GSBR-1290 kregen toegediend, stopte slechts één deelnemer met het onderzoek vanwege AEs gerelateerd aan het studiemedicijn (geen enkele in het obesitascohort en één (2,8%) in het T2DM-cohort). GSBR-1290 vertoonde klinisch zinvolle activiteit in zowel het T2DM- als het obesitascohort. In het T2DM-cohort was er een statistisch significante HbA1c-reductie (- 1,01 tot -1,02%, placebogecorrigeerd) op week 12 (Tabel 2).

Het onderzoek toonde een statistisch significante en klinisch betekenisvolle gewichtsvermindering op week 12 (-3,26% tot 3,51%, placebogecorrigeerd) (Tabel 3). Het gewichtsverlies bleef afnemen tot en met week 12. De resultaten van de tussentijdse analyse in het obesitascohort toonden een statistisch significante en klinisch betekenisvolle afname van het gewicht op week 8 (-4,74%, placebogecorrigeerd) (tabel 4).

Het gewichtsverlies bleef gedurende de acht weken van behandeling afnemen. Resultaten van Fase 1 Japanse overbruggingsstudie: De 4-weekse Fase 1 Japanse etnobruggenstudie omvatte gezonde magere Japanse deelnemers die gerandomiseerd waren naar GSBR-1290 (n=9) en placebo (n=3), en gezonde magere niet-Japanse deelnemers die GSBR-1290 kregen (n=6). GSBR-1290 liet een aanzienlijke gewichtsvermindering zien bij Japanse deelnemers (-3,91% op GSBR-1290 vs. -1,67% placebo) en bij niet-Japanse deelnemers (-5,13% niet placebogecorrigeerd), zonder stopzettingen of dosisverminderingen, en zonder SAE's.

Deze gegevens zullen worden gebruikt voor wettelijke interacties in Japan ter voorbereiding op mogelijke toekomstige wereldwijde studies van GSBR-1290. Resultaten van 6- en 9-maandelijkse toxicologische studies: Ter voorbereiding op Fase 2b ontwikkeling met langere behandelingsduur, heeft Structure toxicologische studies van 6 maanden (knaagdieren) en 9 maanden (niet-menselijke primaten) voltooid om de veiligheid van GSBR-1290 te evalueren. Er werden geen belangrijke bevindingen waargenomen in beide onderzoeken, met geen testartikel-gerelateerde veranderingen waargenomen in de lever, inclusief ALT/AST, bij alle doses, en een >100-voudig veiligheidsvenster bij de therapeutische dosis van 120 mg.

GSBR-1290 volgende stappen: Volledige 12-weekse resultaten van het Fase 2a obesitascohort (n=64), inclusief gegevens van de extra 24 deelnemers die momenteel worden ingeschreven, worden verwacht in het tweede kwartaal van 2024. Structure is van plan om een Fase 2b obesitasstudie van GSBR-1290 te starten in de tweede helft van 2024. De studie is gepland voor ten minste 275 personen in de Verenigde Staten en Europa en zal meerdere aangepaste dosistitratieschema's omvatten om de werkzaamheid en verdraagbaarheid te optimaliseren.

Een aanvullend Fase 2-onderzoek bij T2DM is ook gepland voor de tweede helft van 2024 om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van GSBR-1290 bij deze patiëntenpopulatie te optimaliseren. Het lopende onderzoek naar overbrugging van de formulering en titratieoptimalisatie evalueert de farmacokinetiek (PK) van capsules versus tabletten en onderzoekt verschillende titratieregimes. De inschrijving voor dit onderzoek is voltooid (n=54) en de gegevens worden verwacht in het tweede kwartaal van 2024.

In afwachting van ondersteunende gegevens van deze overbruggingsstudie, zou de tabletformulering gebruikt worden in toekomstige GSBR-1290-studies, te beginnen met de Fase 2b-studies.