Annovis Bio, Inc. heeft de gegevens bekendgemaakt van het Fase II/III Alzheimer-onderzoek met buntanetap bij milde tot matige AD-patiënten. Op basis van deze gegevens is het bedrijf van plan om een cruciale Fase III-studie uit te voeren bij biomarker-positieve vroege AD-patiënten. Buntanetap is een orale molecule die selectief bindt aan een ijzerresponsief element in het mRNA van amyloïde precursoreiwit (APP) en andere neurotoxische eiwitten en de vertaling ervan remt.

Door dit mechanisme is aangetoond dat buntanetap de productie van amyloïde bèta (Aß), tau, alfa-synucleïne (aSYN) en TDP43 vermindert. Fase II/III-onderzoek: Het Fase II/III-onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van buntanetap werd onderzocht bij patiënten met milde tot matige AD. Dit was een onderzoek met verschillende doses waarbij patiënten gedurende 12 weken een van de drie doses buntanetap (7,5 mg, 15 mg of 30 mg) of een placebo bovenop hun standaardbehandeling kregen.

In dit onderzoek werden meer dan 700 patiënten gescreend, in totaal werden 353 patiënten ingeschreven en 325 patiënten voltooiden het onderzoek op 54 locaties in de VS. Aan het onderzoek namen milde tot matige AD-patiënten deel van wie de MMSE-scores (Mini Mental State Examination) bij aanvang varieerden van 14 tot 24. Meer informatie over het onderzoek is te vinden op www.clinicaltrials.gov (NCT05686044).

Naast de veiligheid beoordeelde het onderzoek de veranderingen in twee co-primaire eindpunten: Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11 (ADAS-Cog 11) en Alzheimer's Disease Cooperative Study Clinician's Global Impression of Change (ADCS-CGIC), die de cognitie en activiteiten van het dagelijks leven beoordelen. Het onderzoek controleerde op veiligheid en verzamelde plasma om verschillende biomarkers te meten om de ziektetoestand, mogelijke ziekteprogressie en behandelingseffecten te beoordelen. ADAS-Cog 11 (co-primair eindpunt) toont een statistisch significante verbetering van 3,3: Er werd een significant hogere verbetering waargenomen in ADAS-Cog 11 scores in elke behandelingsdosis in vergelijking met placebo voor patiënten met milde AD.

De analyse die gericht was op biomarker-positieve vroege AD-patiënten (MMSE 21-24, pTau217/tTau=4,2%) vond dat ADAS-Cog 11 zeer statistisch significant was op alle 3 dosisniveaus en in de gecombineerde dosisniveaus vergeleken met placebo en met de uitgangswaarde. Deze objectieve meting van de cognitieve functie bevestigt de bevindingen van de twee kleine fase II-studies die een verbetering van de cognitie bij milde AD-patiënten lieten zien (Fang et al. JPAD 2023).

De behandelingsrespons in het huidige onderzoek was niet gerelateerd aan leeftijd of geslacht van de patiënt. Opmerking 1: Het veld van biomarkers voor AD is de afgelopen jaren in een stroomversnelling geraakt. Toen het onderzoek in januari 2023 van start ging, waren de gouden standaard voor het meten van Alzheimer-gerelateerde amyloïde en tau biomarkers CSF en PET-scans.

Klinisch gevalideerde plasmabiomarkers werden in 2024 commercieel beschikbaar en er is aangetoond dat deze vergelijkbaar of superieur zijn aan CSF-biomarkers (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Opmerking 2: Bij de aanvankelijke werving werden patiënten niet vooraf gescreend op AD-biomarkers in plasma. Toen ze zich bewust werden van problemen van andere AD-studies met sites die niet-AD patiënten rekruteerden, hebben ze biomarkermetingen versneld door samen te werken met C2N Diagnostics.

Dit stelde ons in staat om, toen ze de gegevens openden, te zien welke patiënten bevestigde AD hadden en welke niet (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Van de 325 patiënten die het fase II/III-onderzoek voltooiden, hadden 202 een ratio van pTau217/tTau=4,2% die op AD wijst. Ze verdeelden de patiëntenpopulatie verder onder in gematigde (MMSE 14-20; 112 patiënten) en milde (MMSE 21-24; 90 patiënten) AD-patiënten.

Deze twee selecties waren geen vooraf gespecificeerde analyses. Aan het einde van 3 maanden behandeling liet de placebogroep een lichte verbetering zien (LSM(SE), 0,26 (0,91)), maar niet significant verschillend van de uitgangswaarde. Alle drie de buntanetap-behandelingsgroepen vertoonden een statistisch significante verbetering ten opzichte van hun overeenkomstige uitgangswaarde (7,5mg verbeterde met 2,19 (0,87), p=0,013; 15mg verbeterde met 2,79 (0,81), p=0,001; 30mg verbeterde met 3,32 (0,82), P <0,001).

Zowel de 15mg als de 30mg behandelingsgroepen hadden ook een statistisch significante verbetering ten opzichte van de placebogroep (respectievelijk p=0,042 en 0,015). EOT- Einde van de behandeling P < 0,05; P < 0,01; P < 0,001. Behandelingsrespons is sterk gecorreleerd met MMSE-score bij aanvang: Toen zij de MMSE-scores bij aanvang van de behandeling voor patiënten die positief waren voor AD onderverdeeld hadden naar hun pTau217/tTau >4,2% ratio, zagen zij een dosisafhankelijke relatie met de MMSE bij aanvang van de behandeling.

De respons op de behandeling met buntanetap is meer uitgesproken bij milde AD-patiënten dan bij patiënten met meer gevorderde AD. De respons in de 30mg dosisbehandelingsgroep R2=0,17 (R² of de determinatiecoëfficiënt), p < .001, geeft statistische significantie van de MMSE-score aan, die niet duidelijk was in de placebogroep. ADCS-CGIC: Deze studie was ontworpen om 80 patiënten per groep in te schrijven met kleine verwachtingen voor een statistisch significant resultaat in ADCS-CGIC of ADCS-ADL.

Het bedrijf heeft beide eindpunten gemeten om een mogelijke trend te beoordelen die een poweranalyse zou kunnen ondersteunen voor de steekproefgrootte in de volgende ziektemodificerende studie van 18 maanden. Tijdens het onderzoek veranderde ADCS-CGIC in alle groepen patiënten nauwelijks, zonder dat er een statistisch significant verschil werd waargenomen. De 15mg en 30mg buntanetap groepen verbeterden licht bij milde AD patiënten.

De subjectieve aard van deze beoordeling maakte een groter placebo-effect mogelijk, vooral bij de gevorderde Alzheimer populatie, omdat patiënten en verzorgers waarschijnlijk hoopten op verandering. ADCS-ADL: Er werd een groot placebo-effect waargenomen in ADCS-ADL, waarbij de 15mg en 30mg buntanetap groepen vergelijkbare verbeteringen lieten zien zonder statistisch verschil tussen de groepen. Biomarkers: In overeenstemming met het werkingsmechanisme van buntanetap, zagen zij een vermindering van plasma tTau (totaal Tau) na behandeling, wat de werkzaamheid en het werkingsmechanisme van buntanetap verder bevestigt.

Veiligheid en verdraagbaarheid: Buntanetap werd zeer goed verdragen. Het veiligheidsprofiel dat in dit onderzoek werd waargenomen was consistent met eerdere klinische onderzoeken, met vergelijkbare aantallen ongewenste voorvallen (AEs) tussen de behandelings- en placebogroepen. De meeste gemelde bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.

Er waren geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan buntanetap.