Aptose Biosciences Inc. heeft de 120 mg monotherapie dosering aangekondigd van patiënten in de APTIVATE Fase 1/2 klinische studie van tuspetinib (voorheen HM43239), een orale, mutatie agnostische tyrosine kinase remmer (TKI) die wordt ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met recidief of refractaire acute myeloïde leukemie (R/R AML). Tegelijkertijd is opnieuw een klinische respons bereikt door een R/R AML-patiënt die eenmaal daags 40 mg tuspetinib kreeg in de oorspronkelijke studie voor dosisverkenning, de tweede respons in het onlangs gelanceerde cohort met een lage dosis van 40 mg. Tuspetinib, een eenmaal daags oraal middel dat is ontworpen om gelijktijdig SYK, JAK1/2, FLT3 en andere kinasen die werkzaam zijn in AML aan te pakken, heeft tot nu toe als monotherapie veilig meerdere complete remissies en klinische reacties opgeleverd op vier dosisniveaus (40 mg, 80 mg, 120 mg en 160 mg) bij AML-patiënten die eerder faalden met chemotherapie, BCL2-remmers, hypomethylerende middelen, FLT3-remmers en hematopoëtische stamceltransplantaties.

De gegevens werden vorige maand gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in 2022 door hoofdonderzoeker Naval G. Daver, M.D., universitair hoofddocent op de afdeling Leukemie van het MD Anderson Cancer Center, waaruit blijkt dat tuspetinib bij deze zeer zieke en zwaar behandelde recidief- of refractaire AML-patiënten een respons geeft met één middel zonder langdurige myelosuppressie of levensbedreigende toxiciteit. Reacties werden waargenomen in een breed scala van mutatiegedefinieerde populaties, waaronder die met gemuteerde vormen van NPM1, MLL, TP53, NRAS, KRAS, DNMT3A, RUNX1, wild-type FLT3, ITD of TKD gemuteerd FLT3, diverse splicingfactoren en andere genen. Belangrijk is dat Aptose een reden heeft opgehelderd voor het superieure veiligheidsprofiel van tuspetinib.

Terwijl verschillende kinaseremmers hoge blootstellingen vereisen die een bijna volledige onderdrukking van één enkel doelwit bewerkstelligen om een respons op te wekken, veroorzaken deze middelen vaak extra toxiciteit omdat zij ook uitgebreide remming van dat doelwit in normale cellen veroorzaken. Daarentegen onderdrukt tuspetinib tegelijkertijd een kleine reeks kinase-gestuurde pathways die cruciaal zijn voor leukemogenese. Bijgevolg bereikt tuspetinib klinische reacties bij lagere blootstellingen met minder totale onderdrukking van elke pathway, waardoor veel van de toxiciteiten die met concurrerende middelen worden waargenomen, worden vermeden.

De APTIVATE uitbreidingsstudie is ontworpen om de activiteit van monotherapie te bevestigen door middel van patiëntenverrijking van specifieke mutatiegedefinieerde AML-populaties, waaronder TP53-mutant patiënten en FLT3-mutant patiënten die gefaald hebben met een eerdere FLT3-remmer, zoals ondersteund door de FDA fast-track aanwijzing en een klinisch significant responspercentage tot op heden. In de APTIVATE-uitbreidingsstudie zal tuspetinib ook worden getest in combinatie met venetoclax.