Cellectis heeft een artikel gepubliceerd in Cancer Immunology Research waarin preklinische proof-of-concept gegevens worden aangetoond van de productkandidaat UCART20x22, de eerste allogene dubbele CAR T-cel van Cellectis die zich richt op de antigenen CD20 en CD22, om de huidige mechanismen van resistentie tegen CAR T-celtherapieën in B-cel Non-Hodgkin lymfoom (B-NHL) te overwinnen, terwijl het een potentieel alternatief biedt voor CD19-gerichte therapie. B-cel Non-Hodgkin lymfoom (B-NHL) blijft een van de meest voorkomende vormen van kanker wereldwijd, met naar schatting 544.000 nieuwe gevallen en 260.000 doden wereldwijd in 2020. Ondanks de werkzaamheid van de huidige CAR T-celtherapieën, onthullen studies bij patiënten die zijn behandeld met autologe CAR T-cellen verschillende oorzaken voor terugval, waaronder: antigeenverlies, lage antigeenexpressie of onvoldoende CAR T-celpotentie en persistentie.

Hoewel er verschillende geschikte targets voor de behandeling van B-cel maligniteiten zijn geïdentificeerd, is CD19 het aandachtspunt geweest, wat heeft geleid tot een overvolle ruimte met beperkte therapeutische alternatieven voor CD19-arme of negatieve recidieven. Het beperkte aantal in aanmerking komende behandelingsopties na terugval van autologe CAR T-celtherapie of voor patiënten die niet in aanmerking komen voor autologe therapieën, onderstreept de dringende noodzaak om nieuwe therapieën te ontwikkelen met het potentieel om het resultaat voor de patiënt te verbeteren. Om deze uitdagingen aan te gaan, ontwikkelde Cellectis UCART20x22, haar eerste allogene dubbele CAR T-celproductkandidaat die gericht is op twee gevalideerde antigenen die vaak tot expressie komen in B-cel maligniteiten, CD20 en CD22, en waarvan de expressie behouden blijft na behandeling met CD19 CAR T-cellen.

Cellectis levert preklinisch proof of concept dat een krachtige en aanhoudende activiteit aantoont van verschillende ontwerpen van allogene CD20xCD22 CAR in vitro en in vivo tegen verschillende antigeencombinaties en modellen die antigeenontsnapping recapituleren, een huidige uitdaging in het veld die kan leiden tot het falen van de behandeling. Bovendien is UCART20x22 ontwikkeld om off-the-shelf beschikbaar te zijn en een oplossing te bieden voor patiënten bij wie de T-cellen niet functioneel zijn of bij wie autologe productie mislukt. Preklinische gegevens toonden aan dat: Het gebruik van een bicistronische vector bevordert de generatie van dubbele CAR T-cellen die zowel CD20 als CD22 CAR's co-expresseren CAR T-cellen roeien efficiënt en persistent dubbelpositieve tumorcellen uit in de tijd.

Nog belangrijker is dat, vergeleken met de enkele CAR, de dubbele CAR na verloop van tijd een even sterke cytolytische activiteit vertoonde tegen tumorcellen die een enkel antigeen uitdrukken. Beide in dit onderzoek geteste CD20xCD22 CAR-versies waren in vivo krachtig gericht tegen tumorcellen op een dosisafhankelijke manier, waarbij beide doses van 3 en 10 miljoen CAR T-cellen volledige tumoropruiming bereikten. Xenograft-modellen die antigeenontsnapping nabootsen met een agressief lymfoommodel tonen aan dat de dubbele CD20xCD22 CAR in staat is alle tumoren te elimineren ondanks het verlies van één antigeen, waardoor een potentiële oplossing wordt geboden voor deze uitdaging in het veld.

Analyse van het beenmerg en de milt van de overlevende dieren die aan het eind van de studie met de dubbele CAR werden behandeld, toonde aan dat de dubbele CAR T-cellen de tumor efficiënt uitroeiden en in staat zijn om langer dan honderd dagen in het beenmerg te blijven Primaire NHL-monsters met variabele niveaus van CD20 en CD22 kunnen met succes worden uitgeroeid met de dubbele CD20xCD22 CAR, wat suggereert dat UCART20x22 het potentieel heeft om een grote patiëntenpopulatie te bereiken. Volledige tumoreliminatie wordt bereikt op een dosisafhankelijke manier in een van patiënten afgeleid Xenograft-model (PDX) dat mantelcellymfoom recapituleert op dag 20 met een dosis van 3 miljoen CAR T-cellen of meer. UCART20x22 bevat TALEN®-gemedieerde verstoringen van het TRAC-gen (om het risico op graft-versus-host disease te minimaliseren) en van het CD52-gen (om het gebruik van een CD52-gericht monoklonaal antilichaam in het lymfodepletieregime van patiënten mogelijk te maken) om de enting, expansie en persistentie van CAR T-cellen te verbeteren.

UCART20x22 is de eerste productkandidaat van Cellectis die volledig in eigen huis is ontworpen, ontwikkeld en geproduceerd. UCART20x22 wordt geëvalueerd in de NATHALI-01 fase 1/2a klinische studie bij patiënten met r/r B-NHL (NCT05607420).