Ionis Pharmaceuticals, Inc. kondigt positieve resultaten aan van een Fase 2-studie met ION224, een onderzoeks-antisense DGAT2-remmer in ontwikkeling voor de behandeling van metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH), voorheen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) genoemd. Het onderzoek voldeed aan het primaire eindpunt bij beide doseringen (120 mg en 90 mg), waarbij histologische verbetering van de lever werd bereikt, en voldeed ook aan het belangrijke secundaire eindpunt van MASH-resolutie. De belangrijkste hoogtepunten van de studie met 160 patiënten na 51 weken waren onder andere: ION224 zorgde voor een statistisch significante histologische verbetering van de lever, zoals gemeten door ten minste een vermindering van 2 punten in de NAFLD Activity Score (NAS) (p < 0,001 (120 mg) en p=0,015 (90 mg)).

Subgroepanalyse gaf aan dat significante verbeteringen in het primaire eindpunt werden waargenomen bij patiënten met zowel F2 als F3 (gevorderde) fibrose. ION224 bereikte statistisch significante MASH-resolutie zonder verergering van fibrose, zoals gemeten door biopsie (p=0,039). 44% van de patiënten die met 120 mg werden behandeld, bereikten =50% relatieve vermindering van leversteatose zoals gemeten met MRI-PDFF, vergeleken met 3% voor placebo.

32% van de met 120 mg behandelde patiënten behaalde een =1 stadium verbetering in fibrose zonder verergering van steatohepatitis zoals gemeten door biopsie, vergeleken met 12,5% voor placebo. ION224 was veilig en werd goed verdragen in het onderzoek. MASH is de ernstigere vorm van metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) en kan leiden tot leverfibrose, cirrose en levergerelateerde sterfte.

ION224 is een experimenteel LIgand-Conjugated Antisense (LICA) geneesmiddel dat ontworpen is om de productie van diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) te verminderen om patiënten met MASH te behandelen. In dit onderzoek was ION224 veilig en werd het goed verdragen door MASH-deelnemers. De deelnemers aan de ION224 studiearmen ondervonden geen verslechtering van de lever- of nierfunctie of gastro-intestinale bijwerkingen, en er was een lager percentage vroegtijdige beëindiging in vergelijking met placebo.

Bovendien waren er geen sterfgevallen tijdens de studie of behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen. De adaptieve Fase 2, tweedelige, multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie was ontworpen om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van meerdere doses ION224 te beoordelen wanneer deze eenmaal per maand subcutaan werd toegediend bij volwassenen met MASH. Voor het onderzoek werden 160 patiënten ingeschreven die gedurende een periode van 49 weken ION224 of placebo kregen.

In deel 1 werden 93 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar de drie dosiscohorten (60, 90 en 120 mg) en binnen elk dosiscohort 3:1 gerandomiseerd om ION224 of placebo te ontvangen. In deel 2 werden 67 extra patiënten 1:1 gerandomiseerd naar twee geselecteerde dosiscohorten (90 en 120 mg) en vervolgens in een 2:1 ratio om ofwel ION224 ofwel placebo te ontvangen binnen elk cohort. De studie had voldoende capaciteit voor het primaire eindpunt, namelijk het percentage patiënten dat histologische verbetering van MASH bereikte, gedefinieerd als het bereiken van ten minste een 2-punts reductie in NAS met ten minste 1-punts verbetering in hepatocellulaire ballonvorming of lobulaire ontsteking, en zonder verslechtering van fibrose aan het einde van de behandelingsperiode.

ION224 is een experimenteel LIgand-Conjugated Antisense (LICA) geneesmiddel dat ontworpen is om de productie van diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) te verminderen om patiënten met MASH te behandelen. DGAT2 is een enzym dat de laatste stap in de triglyceridensynthese in de lever katalyseert. Het verminderen van de productie van DGAT2 zou daarom de triglyceridensynthese in de lever moeten verminderen.

Daarnaast is er bewijs voor een toename in zowel vetzuuroxidatie als oxidatieve genexpressie bij antisense remming van DGAT2. ION224 biedt een unieke aanpak, die mogelijk complementair is aan andere therapieën die momenteel in klinische ontwikkeling zijn. MASH is de ernstigere vorm van metabole disfunctie-geassocieerde vette leverziekte (MASLD).

Het is gerelateerd aan de epidemie van obesitas, pre-diabetes en diabetes. In tegenstelling tot leverziekte die wordt veroorzaakt door alcoholgebruik, is MASH het resultaat van een ophoping van vet in de lever, wat kan leiden tot ontsteking en cirrose, een vergevorderd littekenweefsel van de lever waardoor de lever niet meer normaal kan functioneren.
e.