Madrigal Pharmaceuticals, Inc. heeft aanvullende resultaten aangekondigd van de cruciale Fase 3 MAESTRO-NASH biopsie klinische studie van resmetirom, een levergerichte selectieve schildklierhormoonreceptor agonist. De nieuwe MAESTRO-NASH-gegevens worden gepresenteerd op de NASH-TAG-conferentie, die plaatsvindt van 5-7 januari 2023 in Park City, Utah. In december 2022 kondigde Madrigal aan dat MAESTRO-NASH beide eindpunten voor leverhistologische verbetering bereikte die de FDA voorstelde als redelijk waarschijnlijk om klinisch voordeel te voorspellen ter ondersteuning van versnelde goedkeuring voor de behandeling van NASH met leverfibrose, waaronder: 1- NASH-resolutie (ballonvorming 0, ontsteking 0,1 met =2 punten verbetering in NAFLD-activiteitsscore (NAS) en geen verslechtering van fibrose) 2- =1 stadium vermindering van fibrose zonder verslechtering van NAS.

Nieuwe gegevens die op de NASH-TAG zullen worden gepresenteerd aan de hand van een ondersteunende analyse, een "consensuslezing" door de centrale pathologen van gedigitaliseerde biopsiebeelden, vullen de positieve topline bevindingen aan en versterken de kracht van de resultaten die in de primaire analyse zijn waargenomen. Aanvullende MAESTRO-NASH-biopsieresultaten: Alle baseline en week 52 biopsies in MAESTRO-NASH werden onafhankelijk van elkaar gelezen door twee centrale pathologen (glasplaatjes) voor de primaire analyse. De scores van elke patholoog toonden een vergelijkbare statistisch significante omvang van de respons bij beide doses voor beide leverbiopsie-eindpunten.

De resultaten werden statistisch gecombineerd om één behandelingseffect te genereren. Als ondersteunende analyse werd een oconsensuslezing van gedigitaliseerde biopsiebeelden uitgevoerd in gevallen waarin de twee pathologen van mening verschilden over de vraag of er een respons was voor ofwel NASH-resolutie (ballonvorming 0,1; =2-punts NAS-reductie en geen verslechtering van fibrose) OF =1 stadium fibrosereductie zonder verslechtering van NAS (primaire eindpunten). De consensuslezing door de twee centrale pathologen versterkte de positieve resultaten die in de primaire analyse waren waargenomen.

Zoals eerder gemeld, werden de biopsie-eindpunten bereikt onafhankelijk van het basisstadium van fibrose of de diabetesstatus, inclusief vergelijkbare statistische significantie en omvang van de respons bij beide doses in subgroepen van F2-, F3- en F2/F3-biopsieën. Andere secundaire leverbiopsie-eindpunten werden bij beide doses bereikt, waaronder =2 punten reductie in NAS (met =1 punt verbetering in ballonvorming en/of ontsteking) en geen verslechtering van fibrose; =2 punten reductie in NAS (met =1 punt verbetering in ballonvorming en/of ontsteking) EN =1 punt verbetering in fibrose; oplossing van NASH (met =2 punten vermindering van NAS) EN =1 stadium verbetering van fibrose; a2 stadium vermindering van fibrose zonder verslechtering van NAS; en vermindering van alle 3 NAS componenten (ballonvorming, ontsteking en steatose) zonder verslechtering van fibrose (de steatose respons omvatte =1 punt verbetering van biopsie steatose graad en/of, alleen voor dit eindpunt, een MRI-PDFF vermindering van =30%). MAESTRO-NASH is een lopend, geblindeerd Fase 3 klinisch onderzoek, en de ingeschreven patiënten blijven na de leverbiopsie van week 52 nog maximaal 54 maanden op de therapie om leverklinische resultaten te verzamelen, waaronder histologische conversie naar cirrose en leverdecompensatie.

In de eerste helft van 2023 wil Madrigal een nieuwe aanvraag indienen voor versnelde goedkeuring van resmetirom. Naast de effectiviteits- en veiligheidsresultaten van MAESTRO-NASH, zal de aanvraag worden ondersteund door een robuuste veiligheidsdatabase, die ook de MAESTRO-NAFLD-1 veiligheidsstudie van fase 3 omvat, en twee lopende uitkomstenstudies die het klinische voordeel moeten bevestigen. Over het resmetirom Fase 3 registratieprogramma voor de behandeling van NASH: Madrigal voert momenteel vier Fase 3 klinische studies uit om de veiligheid en werkzaamheid van resmetirom voor de behandeling van NASH aan te tonen: MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE en MAESTRO-NASH-OUTCOMES.

MAESTRO-NASH is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie van resmetirom bij patiënten met leverbiopsie-bevestigde NASH en is gestart in maart 2019. In het subdeel H van de studie werden meer dan 1000 patiënten met biopsie-bewezen NASH (ten minste de helft met F3 (gevorderde) fibrose, de rest F2 of F1B (matige fibrose) met enkele eerdere F1-patiënten, gerandomiseerd 1:1:1 om eenmaal daags resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg of placebo te ontvangen) ingeschreven. Na 52 weken behandeling wordt een tweede leverbiopsie uitgevoerd.

De twee primaire surrogaateindpunten op de biopsie waren NASH-resolutie met =2-punt vermindering van NAS (NAFLD Activity Score) en zonder verslechtering van fibrose OF een1-punt vermindering van fibrose zonder verslechtering van NAS. Het bereiken van een van beide primaire eindpunten werd beschouwd als een succesvol onderzoeksresultaat. Een belangrijk secundair eindpunt was verlaging van LDL-C. Patiënten die zijn ingeschreven in de MAESTRO-NASH-studie (in totaal maximaal 2.000) blijven na de initiële behandelingsperiode van 52 weken gedurende maximaal 54 maanden op therapie om klinische gevolgen voor de lever te verzamelen en te meten, waaronder progressie naar cirrose op basis van biopsie (52 weken en 54 maanden) en gevallen van leverdecompensatie, evenals sterfte door alle oorzaken.

Een extra open-label actieve behandelingsarm bij patiënten met vroege (goed gecompenseerde) NASH-cirrose is aan de gang. Het primaire eindpunt was het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van resmetirom. Een afzonderlijk Fase 3 klinisch onderzoek van 52 weken, een open-label uitbreidingsonderzoek van MAESTRO-NAFLD-1 (MAESTRO-NAFLD-OLE), is aan de gang.

Patiënten in de 52 weken durende Fase 3 MAESTRO-NAFLD-1 studie werden gerandomiseerd 1:1:1 om eenmaal daags resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg, placebo in dubbelblinde armen of resmetirom 100 mg in een open-label arm te ontvangen. MAESTRO-NAFLD-1 omvatte (in tegenstelling tot MAESTRO-NASH) geen leverbiopsie en is een open-label NASH-studie. Patiënten met 3 metabole risicofactoren werden gedocumenteerd met NASH of NAFLD door middel van een historische leverbiopsie of niet-invasieve technieken.

MAESTRO-NAFLD-1 was ontworpen om incrementele veiligheidsinformatie te verstrekken ter ondersteuning van de NASH-indicatie en om aanvullende gegevens te verstrekken over klinisch relevante secundaire eindpunten van werkzaamheid om de potentiële klinische voordelen van resmetirom op cardiovasculaire en levergerelateerde eindpunten beter te karakteriseren. Aan het primaire veiligheidseindpunt en verschillende belangrijke secundaire eindpunten werd voldaan, waaronder verlaging van LDL-C, apolipoproteïne B en triglyceriden en vermindering van levervet zoals bepaald door MRI-PDFF. Aanvullende secundaire en verkennende eindpunten werden beoordeeld, waaronder vermindering van leverenzymen, FibroScan en MRE-scores, en andere NASH-biomarkers.

De gegevens van de eerste 1000 patiënten gedurende 52 weken van MAESTRO-NASH, samen met de gegevens van MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE, Fase 2 en Fase 1 gegevens, inclusief veiligheidsparameters, zullen de basis vormen voor een mogelijke subdeel H indiening bij de FDA voor versnelde goedkeuring van resmetirom voor de behandeling van NASH.