Medigene AG heeft tijdens de 7e Cell and Gene Therapy In-Depth Focus Summit van 27-28 juni 2024 in Peking, China, een gedetailleerd overzicht gegeven van haar belangrijkste kandidaat MDG1015, een first-in-class 3e generatie T celreceptor engineered T celtherapie (TCR-T). MDG1015 is op weg naar de kliniek en is gericht tegen de kanker-testisantigenen (CTA) NY-ESO-1 /LAGE-1a (New York squamous cell carcinoma 1 /L Antigen Family Member-1a) en is gepantserd en versterkt door het PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP) van het bedrijf. Targeting van tumoren die CTA's tot expressie brengen heeft veelbelovende klinische voordelen laten zien, maar er blijft behoefte bestaan aan verbetering van de werkzaamheid, veiligheid en duurzaamheid van de respons, niet alleen bij weesindicaties maar ook bij meer voorkomende solide tumortypes.

Pak deze problemen aan met een allesomvattende strategie, te beginnen met de ontwikkeling van een best-in-class TCR dat gevoelig, specifiek en veilig is (3S TCR). Verder versterkt en verbetert de innovatieve aanpak niet alleen de functionaliteit van TCR-T-cellen door 3S TCR's te combineren met het PD1-41BB CSP, maar wordt er ook veel nadruk gelegd op het fabricageproces van drugsproducten (DP). Dit proces is van vitaal belang voor de productie van effectieve, veilige en duurzame TCR-T-therapieën.

Een voordeel van het toevoegen van het PD1-41BB CSP aan de 3S TCR's van het bedrijf is aangetoond in meerdere in-vitrotests, waarbij een verhoogde TCR-T-celproliferatie, superieure TCR-T-celfunctionaliteit en snelle en consistente eliminatie van tumorcellen werd aangetoond in vergelijking met TCR-T-cellen zonder het CSP. Er is aangetoond dat dit effect "gated" is, in die zin dat de verbetering pas optreedt nadat het 3S TCR bindt aan zijn specifieke doelantigeen.

Dit is een belangrijk veiligheidskenmerk van de 3e generatie TCR-T-programma's van Medigene. Daarnaast heeft Medigene een efficiënt 6-daags productieproces ontwikkeld dat de nadruk legt op het verrijken van CD8+ T-cellen met behoud van hun stamachtige eigenschappen. Onderzoek toont aan dat DP's met meer stamachtige eigenschappen een grotere effectiviteit en langduriger responsen vertonen. Door het opnemen van het PD1-41BB CSP wordt de noodzaak voor CD4+ T-cellen binnen het DP geëlimineerd, waardoor CD8+ T-cellen onafhankelijk de noodzakelijke cytokinen kunnen produceren die door de CD4+ cellen geleverd zouden zijn.

Deze aanpak vermindert de potentiële risico's van CD4+ T-cellen, waardoor zowel de veiligheid als de therapeutische voordelen van de behandeling mogelijk toenemen. Het belangrijkste TCR-T-programma van Medigene, MDG1015, staat gepland voor IND indiening in het derde kwartaal van 2024 en CTA indiening in het vierde kwartaal van 2024. De klinische indicaties van MDG1015 werden geselecteerd vanwege significante onvervulde medische behoeften, de aanwezigheid van het doelantigeen en/of PD-L1 expressie.

Deze beslissing resulteerde in de initiële focus op de evaluatie van maagkanker, eierstokkanker, myxoïde/ronde cel liposarcoom en synoviaal sarcoom. Afhankelijk van aanvullende financiering wordt de eerste inschrijving van patiënten verwacht tegen het einde van 2024. Op basis van deze tijdslijn wil het bedrijf in het vierde kwartaal van 2025 de eerste gegevens van de dosisescalatiefase bekendmaken.

MDG1015 is een first-in-class, 3e generatie T cel receptor engineered T cel (TCR-T) therapie gericht op NY-ESO-1 /LAGE-1a, een goed herkend en gevalideerd kankertestis antigeen, dat tot expressie komt in meerdere tumortypes. MDG1015 bevat ons 3S TCR met optimale affiniteit (gevoelig, specifiek en veilig) NY-ESO-1 /LAGE-1a in combinatie met ons gepatenteerde PD1-41BB costimulatoire schakeleiwit dat de remmende PD1/PD-L1-as blokkeert en tegelijkertijd de T-cel activeert via de goed beschreven -41BB-route, waardoor de activiteit en persistentie van de TCR-T-cel in de vijandige tumormicro-omgeving (TME) wordt verbeterd. MDG1015 ondergaat momenteel IND/CTA-vergunningsstudies met IND-goedkeuring verwacht in het derde kwartaal van 2024 en CTA-goedkeuring in het vierde kwartaal van 2024.