Mirati Therapeutics, Inc. heeft voorlopige resultaten aangekondigd van de KRYSTAL-7 fase 2 studie en KRYSTAL-1 fase 1b cohort waarin adagrasib (400mg tweemaal daags) gelijktijdig gecombineerd wordt met pembrolizumab bij patiënten voor de behandeling van eerstelijns NSCLC met een KRASG12C-mutatie in alle PD-L1-subgroepen. Deze gegevens zijn de eerste die de verdraagbaarheid en haalbaarheid aantonen van een gelijktijdig combinatieregime van een KRASG12C-remmer en een PD-1/L1-checkpointremmer. De KRYSTAL-7 en KRYSTAL-1 studies vertegenwoordigen de grote dataset waarin een KRASG12C-remmer in combinatie met een PD-1/L1-checkpointremmer wordt geëvalueerd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met NSCLC met een KRASG12C-mutatie.

Er werden 75 patiënten ingeschreven en beoordeeld op veiligheid met een mediane follow-up van 3,5 maanden (duur van de behandeling: 2 maanden). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) waren graad 1-2 (39%), graad 3 (40%) en graad 4 (4%); er werden geen graad 5 TRAE's waargenomen. TRAE's leidden tot stopzetting van zowel adagrasib als pembrolizumab bij 2 patiënten en alleen pembrolizumab bij 2 patiënten; er waren geen patiënten die alleen adagrasib stopzetten vanwege een TRAE.

Stijgingen in alaninetransaminase (ALT)/aspartaattransaminase (AST) waren consistent met beide middelen als monotherapie, waarbij graad 3 TRAE's van hoge kwaliteit waren en de totale incidentie van graad 3 leverfunctietests (LFT) stijgingen van 9%. De mediane tijd vanaf het begin tot een verhoging van ALT en AST was respectievelijk 26 en 37 dagen en bij slechts 1 patiënt trad na 3 maanden een nieuwe behandelingsgerelateerde verhoging van ALT/AST op. Van de patiënten die klinisch evalueerbaar waren en ten minste één on-study scan ontvingen (n=53), toonden adagrasib en pembrolizumab veelbelovende voorlopige klinische activiteit in alle PD-L1-subgroepen met een objectief responspercentage (ORR) van 49%.

In een subset van responswaardige patiënten die ten minste 6 maanden voor de afsluitdatum van de gegevens waren ingeschreven, traden 6 van de 26 klinische reacties op bij de tweede on-study scan of later, en de ORR was 56%. 7 evalueerbare patiënten uit het KRYSTAL-1 fase 1b-cohort (met een mediane follow-up van 19,3 maanden) meldden een ORR van 57% en een DCR (disease control rate) van 100%. De vier patiënten die reageerden behielden hun respons gedurende meer dan negen maanden, terwijl twee patiënten de behandeling voortzetten en ook na 18 maanden nog respons hadden.

De veiligheid in het KRYSTAL-1 fase 1b-cohort was consistent met wat is waargenomen in KRSTYAL-7 en liet een beheersbaar veiligheidsprofiel zien met geen graad 4-5 TRAE's.