Mustang Bio, Inc. kondigde aan dat het van plan is een klinische studie van fase I te starten waarin CAR T-cellen en oncolytisch virus gecombineerd worden voor de behandeling van terugkerend glioblastoma (rGBM), ondersteund door tussentijdse gegevens van twee lopende door onderzoekers gesponsorde klinische studies van fase 1 waarin twee klinische kandidaten geëvalueerd worden, MB-108 (C134 oncolytisch virus) en MB-101 (City of Hope's IL13Ra2-gerichte CAR T-celtherapie). De gepresenteerde preklinische gegevens ondersteunen ook de veiligheid van de opeenvolgende toediening van deze twee therapieën in een schema dat MB-109 wordt genoemd. De gegevens zijn afkomstig van een laat gepresenteerde poster op de American Association for Cancer Research (“AACR”) Annual Meeting 2022.

De door Dr. Brown gepresenteerde uitkomsten van elk van de klinische kandidaten zijn als volgt: MB-101 (IL13Ra2-gerichte CAR T-celtherapie): De klinische fase 1-studie van City of Hope (NCT02208362) evalueerde de haalbaarheid en veiligheid van herhaalde toediening van locoregionaal toegediend MB-101 bij 65 zwaar voorbehandelde patiënten met recidiverend of refractair maligne glioom, waarvan de meerderheid rGBM was. Na maximale chirurgische resectie /biopsie werden wekelijks dosis-escalerende schema's MB-101 toegediend, hetzij intratumoraal (“ICT”), intraventriculair (“ICV”) in de cerebrospinale vloeistof, of op beide plaatsen (dubbele ICT/ICV). De infusies bleken goed verdragen te worden met klinisch beheersbare griepachtige verschijnselen en twee graad 3 voorvallen (voorbijgaande encefalopathie en ataxie) die mogelijk verband hielden met de CAR T-cellen.

Optimalisatie van productie en toediening in het uiteindelijke cohort van 19 evalueerbare patiënten suggereren dat MB-101 een mogelijk overlevingsvoordeel biedt ten opzichte van historische controles. Twee patiënten met hoge niveaus van intratumorale CD3+ T-cellen vóór de therapie bereikten complete responsen die respectievelijk 7,5 en 31+ maanden duurden. MB-108 (C134 oncolytisch virus): Onderzoekers van de Universiteit van Alabama in Birmingham (“UAB”) voeren een klinische studie van fase 1 (NCT03657576) uit waarin MB-108 voor rGBM wordt geëvalueerd en waarin tot 24 patiënten zullen worden opgenomen.

De poster van vandaag belicht één deelnemer aan de klinische studie die een eenmalige infusie van MB-108 kreeg die goed werd verdragen. MRI-veranderingen na ongeveer 7 weken na de behandeling konden geen onderscheid maken tussen tumorprogressie en pseudoprogressie. Daarom onderging de patiënte een tumorbiopsie 7 weken na de behandeling, die necrotische gebieden in de tumor liet zien na behandeling met MB-108.

Immuuninfiltraten, zowel behandelde als onbehandelde, geëvalueerd met flowcytometrie op dat tijdstip suggereerden dat met MB-108 behandelde tumorgebieden verschillen vertoonden in de aanwerving van T-cellen in vergelijking met een onbehandeld gebied, met verhoogde aantallen CD3+ CD8+ effector T-cellen die granzyme B tot expressie brengen en lagere aantallen naïeve T-cellen. MB-109 (MB-101 (IL-13Ra2) + MB-108 oncolytisch virus): Uit preklinische gegevens van orthotope GBM-modellen in naakte muizen blijkt dat de voorbehandeling met MB-108 de tumormicro-omgeving hervormt door de infiltraten van immuuncellen te verhogen, en dat de totale behandeling met MB-109 geen bijwerkingen gaf. Deze gegevens tonen ook aan dat de combinatietherapie met MB-109 veilig in lage doses kan worden toegediend en tot krimping van de tumor leidt.

Een komende door Mustang gesponsorde klinische fase 1-studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid, haalbaarheid en voorlopige werkzaamheid van MB-109 evalueren bij patiënten met IL13Ra2-positief recidief of refractair GBM en anaplastisch astrocytoom. Correlatieve studies zullen evalueren of de combinatiebenadering de tumormicro-omgeving kan wijzigen, de CAR T-cel trafficking kan vergemakkelijken, en tumorimmuun escape door antigeenverlies kan verzachten. Over MB-101 (IL13Ra2-gerichte CAR T-cellen): MB-101 is een IL13Ra2-gerichte CAR T-celtherapie die door Dr. Brown en haar collega's van City of Hope is ontwikkeld voor de behandeling van GBM.

Het is de eerste CAR T-celtherapie die complete responsen in GBM heeft aangetoond op basis van de fase 1-studie van City of Hope (NCT02208362), met Dr. Behnam Badie, hoogleraar en hoofd van de afdeling neurochirurgie, als hoofdonderzoeker. IL13Ra2 is een GBM-restrictieve receptor die overvloedig tot expressie komt op de meerderheid van GBM-tumoren. Mustang ontwikkelt MB-101 als een geoptimaliseerd CAR T-product, waarin de verbeteringen van City of Hope op het gebied van CAR-ontwerp en T-celtechniek zijn verwerkt om de antitumorpotentie en T-celpersistentie te verbeteren.

MB-101 bevat een geoptimaliseerde CAR van de tweede generatie met mutaties in de IgG4 linker om off-target Fc-interacties te verminderen, het 4-1BB (CD137) co-stimulatoir signaaldomein voor verbeterde persistentie van CAR T-cellen en het extracellulaire domein van CD19 als een selectie-/veiligheidsmarker. Om de persistentie verder te verbeteren, worden naïeve en geheugen-T-cellen verrijkt en genetisch gemanipuleerd met behulp van een productieproces dat ex vivo expansie beperkt om T-celuitputting te verminderen en een geheugen-T-celfenotype te behouden. Lopende klinische proeven met MB-101 maligne gliomen onder de IND van City of Hope omvatten een studie bij patiënten met leptomeningeale ziekte (NCT04661384) en een combinatiestudie met checkpointremmers (NCT04003649).