Nektar Therapeutics heeft topline gegevens aangekondigd van een Fase 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van rezpegaldesleukine (ook bekend als LY3471851 of REZPEG) bij volwassenen met matig tot ernstig actieve systemische lupus erythematosus (SLE) ondanks het feit dat zij standaardbehandeling krijgen zoals corticosteroïden, anti-malaria en niet-biologische immunosuppressiva. REZPEG is een onderzoekend, potentieel eerste in zijn klasse selectief regulerend T-cel inducerend IL-2-conjugaat, ontworpen voor de behandeling van geselecteerde auto-immuunziekten. Aan de Fase 2 ISLAND-studie (NCT04433585) namen 291 volwassenen met matige tot ernstige SLE deel.

De studie bestond uit drie armen die rezpegaldesleukine evalueerden dat subcutaan werd toegediend in verschillende doses (lage dosis van 300mcg Q2W, gemiddelde dosis van 900mcg Q2W, hoge dosis van 1800mcg Q2W) in vergelijking met placebo. Het primaire eindpunt van de studie was een vermindering van de SLEDAI-2K-score met 4 punten in vooraf gedefinieerde studiepopulaties. Hoewel de middelste dosis een numerieke verbetering van de SLEDAI-2K-score liet zien in vergelijking met placebo (met een placebo-gecorrigeerde respons van 8,8% voor de gemodificeerde intent-to-treat (mITT)-populatie [p=0,309] en 13,9% voor de per-protocol populatie [p=0,06]), werd het primaire eindpunt niet gehaald.

De voor placebo gecorrigeerde reacties voor de lage en hoge doses waren voor beide populaties lager dan die van de middendosis. De middelste dosis in het onderzoek toonde ook consistente en potentieel klinisch zinvolle verbeteringen aan voor de meeste secundaire klinische eindpunten bij patiënten die werden behandeld met REZPEG in vergelijking met placebo, waaronder de eindpunten van British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)-gebaseerde samengestelde Lupus Assessment (BICLA) respons (met een placebo-gecorrigeerde respons van 16,4% voor de mITT BICLA).4% voor de mITT BICLA-evaluabele populatie en 19,1% voor de per protocol BICLA-evaluabele populatie) en Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) (met een voor placebo gecorrigeerde respons van 12,2% voor de mITT-populatie en 15,1% voor de per protocol populatie). De placebogecorrigeerde respons voor BICLA en LLDAS voor de lage en hoge doses was lager dan die van de middendosis voor beide populaties.

Biomarkergegevens toonden aan dat REZPEG leidde tot dosisafhankelijke proliferatie van T-regelcellen, wat consistent was met eerdere studies. Lilly heeft Nektar laten weten dat zij niet van plan zijn REZPEG door te zetten naar Fase 3 ontwikkeling voor SLE. Nektar en Lilly zijn van plan samen te werken om de volgende stappen te bepalen voor de geplande Fase 2b studie in atopische dermatitis.

De belangrijkste details en conclusies voor het primaire eindpunt en secundaire klinische eindpunten voor het mid-dose niveau in de studie zijn als volgt: 8,8% van de patiënten (placebo-gecorrigeerd, [p = 0,309]) bereikte een vermindering van >4 punten in de SLEDAI-2K-score op week 24 in de mITT-populatie; 13,9% van de patiënten (placebo-gecorrigeerd, [p = 0,06]) bereikte een vermindering van >4 punten in de SLEDAI-2K-score op week 24 in de per-protocol-populatie. 8,8% van de patiënten (placebo-gecorrigeerd) bereikte een Systemic Lupus Erythematosus Responder Index 4 (SRI-4) respons op week 24 in de mITT-populatie; 13,9% van de patiënten (placebo-gecorrigeerd) bereikte een SRI-4 respons op week 24 in de populatie per protocol. 16,4% van de patiënten (placebo gecorrigeerd) behaalde een BICLA-respons op week 24 in de mITT BICLA-evaluabele populatie; 19,1% van de patiënten (placebo gecorrigeerd) behaalde een BICLA-respons op week 24 in de per protocol BICLA-evaluabele populatie.

12,2% van de patiënten (placebogecorrigeerd) bereikte een LLDAS-respons op week 24 in de mITT-populatie; 15,1% van de patiënten (placebogecorrigeerd) bereikte een LLDAS-respons op week 24 in de populatie per protocol. De meeste gemelde bijwerkingen waren licht of matig ernstig. Er werd een dosisafhankelijke toename van gerapporteerde bijwerkingen waargenomen.

De meest voorkomende bijwerkingen waren koorts, reacties op de injectieplaats, vermoeidheid, pijn en gewrichtspijn. De frequentie van infecties en infecties bij placebo en alle dosisniveaus van REZPEG was vergelijkbaar. Het percentage stopzettingen van de behandeling in de groepen was 12% voor placebo, 24% voor de lage dosis, 19% voor de gemiddelde dosis en 40% voor de hoge dosis.

Bij de hoge dosis waren de stopzettingen voornamelijk te wijten aan een hoger percentage bijwerkingen voor dit dosisniveau bij deze patiënten met matig tot ernstige actieve lupus. De vooraf gespecificeerde onderzoekspopulaties uit het protocol zijn als volgt: mITT-populatie gedefinieerd als alle patiënten die werden gerandomiseerd en ten minste één dosis studiemedicatie ontvingen. De protocollaire populatie werd gedefinieerd als alle gerandomiseerde patiënten die geen belangrijke protocolafwijking (IPD) vertoonden die de werkzaamheidsresultaten in gevaar zou kunnen brengen.

Het in aanmerking komen voor de BICLA evalueerbare populaties werd bepaald door een patiënt met een baseline van één BILAG A en/of twee BILAG B criteria. Nektar ging in 2017 een strategische samenwerking aan met Lilly om REZPEG (voorheen bekend als NKTR-358) te ontwikkelen en mogelijk te commercialiseren. Het fase 2-programma voor REZPEG omvat de onlangs voltooide fase 2-studie bij lupus, een geplande fase 2-studie bij atopische dermatitis en een andere fase 2-studie bij een nog aan te kondigen auto-immuunindicatie die in de samenwerkingsovereenkomst wordt beschreven.