Nurix Therapeutics, Inc. presenteerde aanvullende positieve klinische gegevens van haar Fase 1 klinische studie van NX-2127 in twee mondelinge sessies door Anthony Mato, M.D., MSCE, voormalig directeur van het Chronic Lymphocytic (CLL) Program bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Omar Abdel-Wahab, M.D., voorzitter van het Sloan Kettering Institute (SKI) Molecular Pharmacology Program bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center. NX-2127 is een eenmaal daags oraal onderzoeksgeneesmiddel dat BTK-afbraak combineert met immunomodulerende activiteit. De podiumpresentaties vonden plaats tijdens de 64e jaarlijkse bijeenkomst en tentoonstelling van de American Society of Hematology (ASH), die wordt gehouden in New Orleans, Louisiana.

De door Dr. Mato gepresenteerde gegevens tonen aan dat behandeling met NX-2127 resulteert in duurzame BTK-degradatie en klinisch betekenisvolle responsen bij zwaar voorbehandelde patiënten met recidief/refractaire CLL, onafhankelijk van eerdere behandelingen of BTK-mutatiestatus. Deze presentaties omvatten voorlopige gegevens van 36 volwassenen met recidief/refractaire B-cel maligniteiten die waren ingeschreven in de fase 1a/b studie, waaronder 23 patiënten met CLL die een mediaan van vijf eerdere therapieën hadden ondergaan en gefaald hadden, waaronder een BTK-remmer. Ongeveer 78% van deze groep had eerder zowel BTK- als BCL2-remmers gekregen en 35% was behandeld met de niet-covalente BTK-remmer pirtobrutinib.

Van de CLL-patiënten had 48% vóór de behandeling met NX-2127 één of meer geïdentificeerde BTK-resistentiemutaties. Na behandeling met NX-2127 in deze zwaar voorbehandelde CLL-populatie werden duurzame BTK-degradatie en verminderde B-celactivering waargenomen, ongeacht eerdere behandeling en basislijn BTK-mutatiestatus met een overall response rate (ORR) van 33% (95% CI 12u62%). Op 21 september 2022, de afsluitdatum van de gegevens, was de mediane follow-up 5,6 maanden (0,3 tot 15,7 maanden), en 14 van de 23 patiënten bleven in behandeling.

Belangrijk is dat het veiligheidsprofiel van NX-2127 consistent was met eerdere resultaten van het Fase 1a gedeelte van de studie en rapporten voor BTK-gerichte therapieën in zwaar voorbehandelde patiënten met B-cel maligniteiten. De presentatie van Dr. Abdel-Wahab belichtte cruciale wetenschappelijke bevindingen die ten grondslag liggen aan de opkomst van nieuwe BTK-remmerresistentiemutaties die de enzymatische functie van BTK missen, maar toch de tumorgroei stimuleren. Deze zogenaamde okinase deficiento en okinase deado mutaties onderstrepen het belang van de steigerfunctie van BTK, die op unieke wijze kan worden aangepakt door de BTK degrader modaliteit.

In de presentatie werden vijf verschillende klinisch opkomende BTK-resistentiemutaties geanalyseerd en gecategoriseerd als kinase proficient, kinase deficient, of kinase dead, die elk een ander spectrum van resistentie tegen beschikbare therapieën opleveren. NX-2127 bleek breed werkzaam tegen al deze mutaties. Deze bevindingen vertaalden zich in klinisch zinvolle BTK-degradatie in de fase 1-studie en klinische activiteit onafhankelijk van de BTK-mutaties op de basislijn.

De multicenter Fase 1-studie is ontworpen om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige klinische activiteit van oraal toegediend NX-2127 te evalueren bij volwassen patiënten met recidief of refractaire B-cel maligniteiten. De studie wordt in twee delen uitgevoerd. Het Fase 1a element is een dosis-escalatiestudie waarin cohorten patiënten eenmaal daags oplopende orale doses NX-2127 zullen ontvangen om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of de optimale Fase 1b dosis te bepalen op basis van veiligheid en verdraagbaarheid.

Het tweede deel van de studie, Fase 1b, is een dosisuitbreidingsfase waarin cohorten patiënten met specifieke vormen van kanker NX-2127 zullen krijgen om de veiligheid en klinische activiteit van de aanbevolen dosis verder te evalueren. De studie zal naar verwachting in aanmerking komende patiënten met de volgende kankers opnemen: chronische lymfocytaire leukemie (CLL) of klein lymfocytair lymfoom (SLL), Waldenstrom macroglobulinemie (WM), mantelcellymfoom (MCL), marginaal zone lymfoom (MZL), folliculair lymfoom (FL) en diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL), die eerdere systemische therapieën nodig hadden en hebben ontvangen. NX-2127 is een nieuwe bifunctionele molecule die Bruton's tyrosinekinase (BTK) en cereblon neosubstraten Ikaros (IKZF1) en Aiolos (IKZF3) afbreekt.

NX-2127 wordt momenteel geëvalueerd in een fase 1 klinische studie bij patiënten met recidiverende of refractaire B cel maligniteiten.