Pliant Therapeutics, Inc. heeft positieve gegevens bekendgemaakt van INTEGRIS-PSC, een klinische studie van fase 2a met bexotegrast bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en vermoedelijke matige tot ernstige leverfibrose. De studie voldeed aan de primaire en secundaire eindpunten en toonde aan dat bexotegrast goed verdragen werd gedurende een behandelingsperiode van 12 weken en dat de plasmaconcentraties stegen met de dosis. De verkennende werkzaamheidseindpunten van de studie beoordeelden veranderingen in de leverfibrosemarkers, ELF-score (Enhanced Liver Fibrosis) en PRO-C3-niveaus, evenals leverbiochemie en MRI (Magnetic Resonance Imaging) van de lever.

De resultaten bij de eerste drie geteste doseringen toonden aan dat bexotegrast zowel de ELF-score als de PRO-C3-niveaus op week 12 bij alle doseringen ten opzichte van placebo verminderde, met statistisch significante verschillen bij de dosering van 160 mg ten opzichte van placebo op week 12. De leverbiochemie en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de lever werden ook gestabiliseerd. Patiënten vertoonden ook stabilisatie van de leverchemie, inclusief een dosisafhankelijke trend in vermindering van alkalische fosfatase (ALP)-spiegels, ten opzichte van placebo op week 12. Daarnaast wijzen voorlopige MRI-beeldvormingsresultaten op een verbeterde hepatocytenfunctie en galstroom met bexotegrast 160 mg.

Tussentijdse gegevens over twaalf weken van het hooggedoseerde 320 mg cohort worden verwacht in het eerste kwartaal van 2024. INTEGRIS-PSC is een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a onderzoek waarin bexotegrast in eenmaal daagse doses van 40 mg, 80 mg, 160 mg of placebo gedurende 12 weken wordt geëvalueerd bij 85 patiënten met PSC. 64 patiënten werden ingeschreven in de actieve armen en 21 patiënten werden ingeschreven in de placebo-arm.

INTEGRIS-PSC is volgens het bedrijf het eerste gerandomiseerde klinische onderzoek dat gebruik maakt van een verrijkingsstrategie om patiënten in te schrijven met een vermoeden van matige tot ernstige leverfibrose op basis van de leverstijfheidsmeting, ELF-score of leverbiopsie uit het verleden. De basiskenmerken van de proefpopulatie weerspiegelden deze verrijking. Het primaire eindpunt van de INTEGRIS-PSC studie is de evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van bexotegrast.

Het secundaire eindpunt is een beoordeling van de farmacokinetiek. Bexotegrast werd goed verdragen bij alle drie de geteste doses. Van de 64 patiënten die met bexotegrast werden behandeld, voltooiden 60 (94%) de 12 weken durende behandeling zonder sterfgevallen of geneesmiddelgerelateerde ernstige of ernstige ongewenste voorvallen (SAE).

De meeste bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden (TEAE's) waren licht of matig ernstig en kwamen overeen met de symptomen van de ziekte van PSC. Patiënten in het onderzoek die gelijktijdig inflammatoire darmziekten (IBD) hadden, zagen geen verandering in hun IBD-symptomen zoals gemeten door de gedeeltelijke Mayo Score tijdens de behandeling. De totale en ongebonden plasmaconcentraties van Bexotegrast stegen met de dosis. Er werd een behandelingseffect waargenomen op de ELF-score in alle bexotegrast doseringsgroepen.

De ELF-score is een bekende prognostische marker van de ernst van de leverziekte en levergerelateerde gebeurtenissen bij patiënten met gevorderde fibrose. ELF is sterk geassocieerd met transplantatievrije overleving in PSC en kan nuttig zijn als surrogaatmarker in klinische onderzoeken. Bexotegrast verminderde ELF-scores ten opzichte van placebo bij alle doses, met een statistische significantie bij de dosis van 160 mg.

De bexotegrast dosisgroep van 160 mg liet een vermindering zien van 84% van de verandering in ELF-score ten opzichte van placebo op week 12. Belangrijk is dat de dosisgroep van 160 mg een vermindering liet zien van 84% van de verandering in ELF-score ten opzichte van placebo. Belangrijk is dat bij de dosisgroep van 160 mg statistisch significante verminderingen werden waargenomen bij alle drie de componenten van de ELF-score (weefselinhibitor van metalloproteïnase 1 (TIMP-1), procollageen III N-terminaal propeptide (PIIINP) en hyaluronzuur (HA)). Evenzo liet de dosis bexotegrast 160 mg een statistisch significante verlaging zien van het PRO-C3 niveau ten opzichte van placebo in week 12.

PRO-C3 is een biomarker van actieve fibrogenese, waarbij hogere niveaus geassocieerd worden met een grotere ziekteactiviteit. Patiënten met PSC hebben vaak verhoogde of schommelende leverbiochemische niveaus. Patiënten die werden behandeld met bexotegrast vertoonden stabilisatie van de leverchemische niveaus, waaronder alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST), evenals totale en directe bilirubine, bij alle doses tegenover stijgingen bij placebo op week 12.

Daarnaast vertoonden bexotegrast behandelde patiënten met verhoogde ALP-niveaus bij aanvang (d.w.z. > bovengrens van normaal) een dosisafhankelijke trend in vermindering van ALP ten opzichte van placebo bij week 12. Voorlopige MRI-beeldvorming van de lever met gadoxedaatcontrast toonde een kleine toename in relatieve MRI-verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in alle dosisgroepen, vergeleken met een afname die tot week 12 in de placebogroep werd waargenomen. De relatieve verbetering van de MRI met gadoxedaatcontrast is een maat voor de hepatocytenfunctie, waarbij een grotere verbetering duidt op een verbeterde hepatocytenfunctie.

Evenzo was de verandering in de aankomsttijd van gadoxedaat in de gemeenschappelijke galbuis vanaf de uitgangswaarde tot week 12 korter in de bexotegrast-armen vergeleken met de placebogroep. De aankomsttijd is een maat voor de galstroom, waarbij een kortere tijd duidt op een verbeterde galstroom. Patiënten met PSC hebben vaak last van pruritus, of jeuk, als onderdeel van hun ziekte.

Behandeling met bexotegrast toonde dosisafhankelijke verminderingen in de Itch Numerical Rating Scale ten opzichte van placebo, met statistische significantie bij de dosis van 160 mg in week 12.