Terns Pharmaceuticals, Inc. kondigt de resultaten aan van een Fase 1-studie van TERN-701 in Westerse gezonde vrijwilligers. Het onderzoek is een lopend Fase 1 open-label onderzoek met één oplopende dosis om de farmacokinetiek (PK), het voedingseffect, de veiligheid en de verdraagbaarheid van TERN-701 bij gezonde volwassenen te evalueren. TERN-701 is Terns?

eigen, orale, krachtige, allosterische BCR-ABL-remmer, een nieuwe therapieklasse voor CML die een superieure werkzaamheid en veiligheid heeft laten zien in vergelijking met traditionele active-site tyrosinekinaseremmers (TKI's). De Fase 1-studie met enkelvoudige dosering (SAD) loopt in de Verenigde Staten en heeft 32 gezonde vrijwilligers ingeschreven in vier dosisescalatiecohorten van elk acht deelnemers om PK, voedingseffect en veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren bij enkelvoudige doses variërend van 20 mg tot 160 mg. Op geen enkel dosisniveau werden klinisch significante veranderingen of trends waargenomen in klinische laboratoriumgegevens, vitale functies of elektrocardiogramparameters (ECG).

Over het gehele tot nu toe toegediende dosisbereik was de PK van TERN-701 lineair met een mediane halfwaardetijd variërend van 8 tot 12 uur. Bij de doses van 80 mg en 160 mg was de blootstelling aan TERN-701 gedurende 24 uur gelijk aan of hoger dan de voorspelde werkzame concentraties op basis van preklinische gegevens1, wat consistent is met de waargenomen klinische activiteit en veiligheid bij deze doses in de lopende Fase 1-studie in China, uitgevoerd door partner Hansoh Pharmaceuticals. Over het algemeen was het PK-profiel van TERN-701 bij Westerse deelnemers consistent met dat wat waargenomen werd in de Fase 1 klinische studie bij Chinese CML-patiënten.

De resultaten van de evaluatie van het voedingseffect bij 80 mg TERN-701 toonden geen klinisch significante verschillen in plasmablootstelling (oppervlakte onder de curve, AUC) bij toediening van een vetrijke maaltijd in vergelijking met de nuchtere toestand. Deze resultaten ondersteunen de potentiële dosering van TERN-701 met of zonder voedsel, een eerste differentiatie voor TERN-701 als een potentieel beste allosterische BCR-ABL-remmer in zijn klasse. De Fase 1 studie met gezonde vrijwilligers blijft lopen en zal doorgaan met de 320 mg en 400 mg dosiscohorten.

Fase 1 CARDINAL studieopzet - De CARDINAL studie is een wereldwijde, multicenter, open-label, tweedelige fase 1 klinische studie om de veiligheid, PK en werkzaamheid van TERN-701 te evalueren bij deelnemers met eerder behandelde CML. Deel 1 is het dosisescalatiegedeelte van de studie waarin eenmaal daags TERN-701 monotherapie zal worden geëvalueerd bij ongeveer 24-36 volwassenen met CML die in maximaal vijf dosiscohorten zullen worden ingeschreven. Deelnemers moeten CML in de chronische fase hebben met bevestigde BCR-ABL en een voorgeschiedenis van falen van behandeling of suboptimale respons op ten minste één TKI van de tweede generatie (nilotinib, dasatinib of bosutinib).

Deelnemers die eerdere TKI-behandeling (inclusief asciminib) niet verdragen, zijn ook toegestaan. De primaire eindpunten voor deel 1 zijn de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) tijdens de eerste behandelingscyclus, en aanvullende maten van veiligheid en verdraagbaarheid. Secundaire eindpunten zijn TERN-701 PK en effectiviteitsbeoordelingen, zoals hematologische en moleculaire respons zoals gemeten door de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in BCR-ABL transcriptniveaus.

De startdosis is 160 mg QD met dosisescalaties tot 500 mg QD en de optie om een lagere dosis van 80 mg QD te onderzoeken. Deel 2 is het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie waaraan ongeveer 40 patiënten zullen deelnemen, die gerandomiseerd zullen worden naar QD-behandeling met een van de twee doses TERN-701 die geselecteerd zullen worden op basis van de gegevens van deel 1. Het primaire eindpunt van het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie is werkzaamheid, gemeten aan de hand van hematologische en moleculaire responsen. Secundaire eindpunten zijn veiligheid, verdraagbaarheid en PK.

Het algemene doel van de CARDINAL studie is het selecteren van de optimale dosis(sen) TERN-701 om verder te gaan naar een potentiële centrale studie in CML in de chronische fase. De CARDINAL-studie zal zich inschrijven op locaties in de VS, Europa en andere Terns-gebieden wereldwijd.