Zentalis® Pharmaceuticals, Inc. heeft de aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) voor monotherapie aangekondigd voor azenosertib, de potentieel eerste WEE1-remmer in zijn klasse. Op basis van bemoedigende klinische Fase 1-dosisoptimalisatiegegevens is de RP2D voor azenosertib als monotherapie 400 mg per dag (QD) op een wekelijks toedieningsschema van 5 dagen op, 2 dagen af (5:2). Dit intermitterende doseringsschema verdubbelde de blootstelling aan het geneesmiddel in de stabiele toestand meer dan in vergelijking met continue dosering, en behaalde veelbelovende werkzaamheidssignalen, terwijl de veiligheid gehandhaafd bleef en de verdraagbaarheid verbeterde.

Vanaf 24 april 2023 werden in totaal 127 zwaar voorbehandelde patiënten met vergevorderde vaste tumoren behandeld met monotherapie azenosertib in doses = 300 mg bij ofwel continue dagelijkse dosering ofwel intermitterende wekelijkse toedieningsschema's. Van alle tumortypen werden 74 patiënten behandeld met continue doseringsschema's en 53 patiënten met intermitterende doseringsschema's. Het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) was 36,8% (7/19) in de gecombineerde subgroepen eierstokkanker en uterus sereus carcinoom (USC) die een intermitterend doseringsschema kregen, tegenover 19,2% (5/26) bij degenen die een continu doseringsschema kregen.

Steady state-blootstelling, zoals gemeten door AUC0-24, was meer dan verdubbeld bij de nieuwe intermitterende RP2D, vergeleken met de AUC die werd waargenomen bij 300 mg QD bij continue toediening. Intermitterende dosering behield de veiligheid van azenosertib en verbeterde de verdraagbaarheid in vergelijking met continue dosering. Gastro-intestinale, vermoeidheid en hematologische graad 3 en 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) waren vergelijkbaar of gunstig in vergelijking met continue toediening.

Er werden geen stopzettingen als gevolg van TRAE's waargenomen in de intermitterende cohorten. De Vennootschap neemt momenteel patiënten op de nieuwe RP2D op in drie lopende Fase 2-studies die monotherapie azenosertib evalueren in de volgende patiëntenpopulaties: Cycline E1+, platina-resistente hooggradige sereuze eierstokkanker, USC en PARP-remmer-resistente en platina-resistente eierstokkanker (nieuw cohort van lopend onderzoek).