Biomea Fusion, Inc. heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de aanvraag van het bedrijf voor een Investigational New Drug (IND) heeft goedgekeurd om een fase I-studie (COVALENT-103) te beginnen met BMF-500, een covalente FLT3-remmer, bij volwassen patiënten met recidief of refractaire acute leukemie. FLT3 is een receptor tyrosine kinase (RTK) dat een centrale rol speelt in de overleving, proliferatie en differentiatie van onrijpe bloedcellen. FLT3-genmutaties komen vaak voor bij patiënten met AML en worden in verband gebracht met een slechte prognose.

Bijna 30% van de AML-patiënten heeft een FLT3-mutatie, wat neerkomt op meer dan 6000 incidentele patiënten per jaar in de VS. Bovendien blijkt uit de wetenschappelijke literatuur dat >50% van de AML-patiënten met een NMP1-mutatie ook een FLT3-mutatie heeft. Hoewel FLT3-specifieke en pan-tyrosinekinaseremmers door de FDA zijn goedgekeurd voor verschillende therapielijnen voor AML, hebben deze middelen relatief weinig duurzame respons opgeleverd en blijft de algehele overleving een onvervulde behoefte.

BMF-500, een nieuwe, oraal biobeschikbare, zeer krachtige en selectieve covalente remmer van FLT3, werd door Biomea zelf ontdekt en ontwikkeld met behulp van het gepatenteerde FUSIONo-systeem van het bedrijf. Het kinaseprofiel van BMF-500 liet een hoge doelselectiviteit zien, wat duidt op een minimale off-target aansprakelijkheid. BMF-500 werd ontworpen om een therapeutisch profiel te hebben dat combinaties mogelijk maakt met standaardzorgmiddelen en/of nieuwe gerichte middelen zoals BMF-219, Biomea's onderzochte covalente menineremmer die momenteel in klinische ontwikkeling is voor vaste en vloeibare tumortypes.

Eerdere gegevens, gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in 2022, toonden de picomolaire affiniteit van BMF-500 voor activerende FLT3-mutaties, waaronder FLT3-ITD en verschillende tyrosinekinasedomein (TKD)-mutaties. BMF-500 toonde een veelvoudige hogere potentie en verhoogde cytotoxiciteit dan de commercieel beschikbare niet-covalente FLT3-remmer gilteritinib. Deze gegevens toonden ook volledige tumorregressie in muismodellen van FLT3-ITD AML en behoud van effect zonder voortdurende blootstelling.

Gegevens gepresenteerd op de 2023 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting toonden het potentiële nut van combinatiestrategieën om een hogere antileukemische celdoding te bereiken met lagere concentraties van BMF-500 en BMF-219. Bovendien heeft Biomea het potentieel aangetoond van combinatorische benaderingen van BMF-500 en BMF-219 met MEK- en BCL2-blokkade in andere preklinische studies. Deze gegevens leveren preklinisch bewijs voor het combineren van pathway-specifieke remmers als veelbelovende therapeutische strategie voor verder onderzoek bij acute leukemie.