Biomea Fusion, Inc. heeft aangekondigd dat samenvattingen met betrekking tot BMF-219, een nieuwe, onderzoekende covalente menineremmer, momenteel in fase 1 klinisch onderzoek in meerdere vloeibare en KRAS-gemuteerde vaste tumoren, en BMF-500, een nieuwe, onderzoekende covalente FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3) remmer, momenteel in fase 1 klinisch onderzoek in FLT3-gemuteerde acute leukemieën, geaccepteerd zijn voor presentatie op de komende American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, die van 9-12 december 2023 in San Diego wordt gehouden. Zowel BMF-219 als BMF-500 werden intern ontwikkeld met Biomea's gepatenteerde FUSION? systeemplatform, dat volgende-generatie covalent bindende kleine molecule productkandidaten ontdekt en ontwerpt.

De details van de abstracts staan hieronder en kunnen online worden bekeken op de website van de ASH-conferentie. BMF-219 is de eerste en enige covalente menineremmer in klinische ontwikkeling en wordt geëvalueerd bij meerdere hematologische maligniteiten, solide tumoren en diabetes mellitus. COVALENT-101 (NCT05153330) is een Fase I dosisescalatie- en -uitbreidingsonderzoek van BMF-219 in R/R AL (Cohort 1), DLBCL (Cohort 2), MM (Cohort 3) en CLL (Cohort 4).

Methoden: Doses BMF-219 worden onafhankelijk van elkaar verhoogd voor elke indicatie, aanvankelijk in cohorten van één patiënt, gevolgd door een "3 + 3?"-opzet. In aanmerking komende patiënten (pts) zijn volwassenen met R/R AL die niet in aanmerking komen voor standaardtherapie. Aanvankelijk werden de patiënten ingeschreven zonder moleculaire status.

Een latere wijziging introduceerde quota voor KMT2Ar (MLL1r), NPM1 en andere bekende menin-afhankelijke mutaties: CEBP/A, MLL1-PTD, MN1, NUP98, NUP214, PICALM-AF10, SETBP1. Eerdere blootstelling aan reversibele menineremmertherapie is toegestaan. Proefpersonen ontvangen BMF-219 dagelijks gedurende ononderbroken cycli van 28 dagen tot progressie/intolerabiliteit.

Er zijn 2 parallelle dosisescalatie-armen: patiënten die geen (Arm A) of matige of sterke CYP3A4-remmers gebruiken (Arm B). De studie is aan de gang en er is nog steeds aangroei in de escalatie. Uitbreidingscohorten zullen patiënten inschrijven om verdere veiligheids- en werkzaamheidsgegevens te verkrijgen bij de OBD/RP2D.

Resultaten: Bij het afsluiten van de gegevens op 7/24/2023 zijn 26 patiënten met R/R AL (24 AML; 2 ALL) ingeschreven; 7 patiënten blijven in behandeling. De basislijnkenmerken omvatten 17(65%) mannen en 9(35%) vrouwen met een mediane leeftijd van 57,5 jaar (interval 33-84). Bij de hoogste dosis (DL4) waarbij PK werd geëvalueerd, Arm A (500 mg QD) en Arm B (125 mg QD), bereikten de patiënten gemiddeld ~50% van de doelblootstelling (2000 ng*hr/mL) met enkele patiënten die de doelblootstelling overtroffen.

Een hogere QD-dosering of overeenkomstige BID-dosering zal naar verwachting de gewenste blootstelling bereiken. BMF-219 werd over het algemeen goed verdragen, waarbij geen DLT's werden waargenomen en geen stopzettingen als gevolg van behandelingsgerelateerde toxiciteiten. Er werd geen gerelateerde QTc-verlenging waargenomen.

Op het moment dat de gegevens werden afgesloten, maakten 23 van de 26 patiënten deel uit van de veiligheidspopulatie. Veel voorkomende TRAE's (=10%) omvatten braken 13% (3) en differentiatiesyndroom (DS) 13% (3). Er werden geen TRAE's van graad 5 gemeld.

De enige veel voorkomende graad =3 TRAE (=5%) was DS 13% (3). De werkzaamheid evalueerbare populatie omvat AML-patiënten die aan de volgende criteria voldoen: gedoseerd op of nabij de voorspelde werkzaamheidsdosis (500 mg of hoger [Arm A]; 125 mg of hoger [Arm B]), hadden bekende menine-afhankelijke mutaties, en voltooiden ten minste één geplande responsbeoordeling (of hadden ten minste 7 doses indien voortijdig beëindigd). Tot nu toe bereikten 2 van de 5 patiënten die beoordeeld konden worden op werkzaamheid een complete remissie (1 CR; 1 CRi) en beiden zetten de behandeling met BMF-219 voort.

Patiënt A: 39/M, NUP98-NSD1, ECOG=0, 500 mg QD, Arm A, 4 eerdere behandelingslijnen waaronder intensieve chemotherapie en allo-HSCT. Op C1D27 waren de mergblasten verminderd tot 6% van 13% bij binnenkomst in de studie. FLT3-ITD-mutaties worden in verband gebracht met een verhoogde recidiefincidentie, een kortere remissieduur en een verminderde ziektevrije en algehele overleving.

BMF-500 is een nieuwe, oraal biobeschikbare, zeer krachtige en selectieve covalente remmer van FLT3, inclusief wildtype (WT), ITD, TKD en een verscheidenheid aan andere resistentiebevorderende mutaties, zoals de gatekeeper F691. BMF-500 heeft een hoge affiniteit voor FLT3, een gebrek aan cKIT-remming en een aanhoudend celdodend vermogen ondanks uitwassen van het geneesmiddel aangetoond (Law et al., ASH 2022 Abstract 2756). BMF-500 heeft aanhoudende tumorregressie en verbeterde overleving aangetoond in zowel subcutane als verspreide xenograftmodellen van mutant FLT3-gedreven AML.

Opzet studie: COVALENT-103 (NCT05918692) is een open-label, niet-gerandomiseerde, multicenter, first-in-human fase I-studie waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit van oplopende doses tweemaal daags oraal BMF-500 worden geëvalueerd bij patiënten met recidief of refractair (R/R) AL, inclusief AML, ALL of MPAL, met of zonder FLT3-mutaties. De studie heeft 2 armen die parallel dosisescalatie zullen ondergaan: Arm A (zonder) en Arm B (met) gelijktijdig gebruik van een matige of sterke CYP3A4-remmer. Door gebruik te maken van een versneld titratieontwerp (ATD), zullen doses BMF-500 worden verhoogd in cohorten van individuele proefpersonen totdat 1 proefpersoon een graad 2 of hoger gerelateerde bijwerking of dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ondervindt.

Op dat moment zal het cohort overschakelen naar een klassiek "3 +3?"-ontwerp. Patiënten met WT FLT3 AL kunnen worden ingeschreven, tot een limiet van 33% per arm. De behandeling wordt voortgezet in cycli van 28 dagen tot progressie of onverdraagbaarheid.

In uitbreidingscohorten zullen extra patiënten worden opgenomen om meer gegevens over veiligheid en werkzaamheid te verkrijgen. Patiënten moeten refractair zijn, recidief zijn of progressie hebben op of na stopzetting van de meest recente antikankertherapie of niet in aanmerking komen voor goedgekeurde standaardbehandeling, inclusief HSCT. Deelnemers met FLT3-mutant AML moeten behandeld zijn met een FLT3-remmer die goedgekeurd is voor de behandeling van recidief of refractair FLT3-mutant AML.

Belangrijke inclusiecriteria zijn ECOG PS = 2, adequate orgaanfunctie en gedocumenteerde FLT3-mutatiestatus. Belangrijke exclusiecriteria zijn bekende betrokkenheid bij CZS-aandoeningen, klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen en WBC-aantallen >50.000/µL (niet onder controle te krijgen met cytoreductieve therapie). Doelstellingen: Het primaire doel van het onderzoek is om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en de optimale biologische dosis (OBD)/aanbevolen Fase 2 dosis (RP2D) van BMF-500 orale monotherapie te bepalen op basis van evaluatie van beschikbare PK/PD-, veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.

Secundaire doelstellingen omvatten karakterisering van de farmacodynamiek en farmacokinetiek van BMF-500, en beoordeling van de antitumoractiviteit volgens gemodificeerde Cheson (2003) criteria of de NCCN richtlijnen voor klinische praktijken (ALL versie 1.2022), zoals bepaald door de onderzoeker. Eindpunten zijn de beste algehele respons (ORR), complete remissie (CRc), duur van de respons (DOR), recidiefvrije overleving (RFS) en algehele overleving (OS).