BridgeBio Pharma, Inc. kondigde de start aan van haar multicenter, internationale, cruciale fase 3 gerandomiseerde studie van encaleret bij patiënten met autosomaal dominante hypocalcemie type 1 (ADH1) (CALIBRATE). Het ontwerp van de CALIBRATE-studie omvat feedback van wereldwijde regelgevende instanties en patiënten, met een primair samengesteld eindpunt van bloed- en urinecalciumconcentraties binnen het normale bereik bij deelnemers die worden behandeld met encaleret in vergelijking met standaardzorg (SoC). SoC voor ADH1 bestaat uit extra-diëtische suppletie met calcium en/of actieve vitamine D-analogen.

Hoewel SoC de acute symptomen in verband met hypocalcemie kan aanpakken, kan het de hoge calciumspiegels in de urine verergeren, wat niercomplicaties kan veroorzaken1. Secundaire eindpunten zullen andere metingen van minerale homeostase, levenskwaliteit en nierfunctie evalueren. Studies schatten dat er in de VS en de EU 25.000 dragers zijn van gain-of-function-varianten van het calcium-sensing receptor (CaSR) gen, de onderliggende oorzaak van ADH1.

Deze schatting is gebaseerd op analyses van onafhankelijke genetische datasets van de algemene bevolking, waaronder Geisinger Health System, UK Biobank, gnomAD en TopMed. De CALIBRATE studie bevordert de klinische ontwikkeling van encaleret na positieve gegevens van een lopende Fase 2b studie bij 13 deelnemers met ADH1. In de Fase 2b studie werd encaleret over het algemeen goed verdragen, zonder waargenomen veiligheidssignalen van potentieel klinisch belang, en herstelde de normale minerale homeostase.

De gemiddelde waarden van bloedcalcium, urinecalcium en bloedPTH kwamen op dag 5 van de behandeling met encaleret binnen het normale bereik en werden gedurende 24 weken gehandhaafd. Op week 24 van de poliklinische behandeling bereikte 92% van de deelnemers die encaleret kregen normale bloedcalciumwaarden in afwezigheid van SoC, en 77% van de deelnemers had een normale 24-uurs calciumuitscheiding in de urine bereikt. De resultaten van deze studie werden gepresenteerd op het jaarlijkse congres van de Endocrine Society (ENDO) in juni 2022.

De langetermijnuitbreiding van de fase 2b-studie is aan de gang. CALIBRATE Ontwerp: De Fase 3 multicenter, internationale, gerandomiseerde, open-label, twee-arm, drie-periode klinische studie zal de werkzaamheid en veiligheid van encaleret gedurende 24 weken beoordelen. De studie zal ongeveer 45 deelnemers van 16 jaar of ouder met biochemisch bewijs van hyperparathyreoïdie (laag PTH, laag calciumgehalte in het bloed, hoog calciumgehalte in de urine) en genetische bevestiging van ADH1 inschrijven.

Na een SoC-onderhoudsperiode worden de deelnemers 2:1 gerandomiseerd naar de encaleret-behandelingsarm of de SoC-behandelingsarm en ondergaan zij een titratieperiode van 20 weken. Tot slot zullen de doses van encaleret of SoC worden gehandhaafd tijdens een onderhoudsperiode van 4 weken waarin de doses alleen zullen worden aangepast om potentiële veiligheidsproblemen aan te pakken, waaronder hypocalcemie of hypercalcemie. Het primaire samengestelde eindpunt vergelijkt het effect van encaleret met SoC op het vermogen om gelijktijdig bloed- en urinecalcium binnen algemeen aanvaarde normale grenzen te krijgen.