Eli Lilly and Company heeft bijgewerkte klinische gegevens bekendgemaakt van de internationale Fase 1/2 BRUIN-studie met pirtobrutinib, een niet-covalente (reversibele) Bruton tyrosinekinaseremmer (BTK), bij volwassen patiënten met een reeks van B-cel maligniteiten. Deze gegevens, die werden gepresenteerd in mondelinge en posterpresentaties tijdens de 65e American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, blijven de rol van pirtobrutinib ondersteunen bij de behandeling van chronische lymfocytaire leukemie of klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL) en mantelcellymfoom (MCL). De BRUIN Fase 1/2 klinische studie evalueert pirtobrutinab bij patiënten die eerder zijn behandeld voor MCL, CLL/SLL of andere non-Hodgkin lymfomen (NHL).

De werkzaamheidsgegevens die op de ASH werden gepresenteerd voor CLL/SLL en MCL zijn gebaseerd op de beoordeling door de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). Alle presentaties van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de BRUIN Fase 1/2 studie gebruikten een einddatum van 5 mei 2023. De BRUIN Fase 1/2 klinische studie is de lopende first-in-human, wereldwijde, multi-center evaluatie van pirtobrutinib bij patiënten met hematologische maligniteiten, waaronder chronische lymfocytaire leukemie (CLL), klein lymfocytair lymfoom en mantelcellymfoom (MCL).

De BRUIN-studie omvat een van de grootste prospectieve cohorten van vooraf met een BTK-remmer behandelde CLL/SLL-patiënten ooit onderzocht. De studie omvat een Fase 1 dosis-escalatiefase, een Fase 1b combinatie-arm en een Fase 2 dosis-uitbreidingsfase. Het primaire eindpunt van de Fase 1 studie is de maximaal getolereerde dosis (MTD)/aanbevolen Fase 2 dosis (RP2D).

Secundaire eindpunten zijn veiligheid, farmacokinetiek (PK) en voorlopige werkzaamheid gemeten aan de hand van het totale responspercentage (ORR) voor monotherapie. Het primaire eindpunt van het Fase 1b-onderzoek is de veiligheid van de geneesmiddelcombinaties. De secundaire eindpunten zijn PK en voorlopige werkzaamheid gemeten aan de hand van ORR voor de geneesmiddelcombinaties.

Het primaire eindpunt voor de Fase 2 studie is ORR zoals bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). Secundaire eindpunten zijn ORR zoals bepaald door de onderzoeker, beste algehele respons (BOR), duur van de respons (DOR), progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), veiligheid en PK. Pirtobrutinib is een zeer selectieve (300 keer selectiever voor BTK versus 98% van de andere kinasen die in preklinische studies zijn getest), niet-covalente (reversibele) remmer van het enzym BTK.

BTK speelt een sleutelrol in de signaalroute van de B-cel antigeen receptor, die nodig is voor de ontwikkeling, activering en overleving van normale witte bloedcellen, bekend als B-cellen, en kwaadaardige B-cellen. BTK is een gevalideerd moleculair doelwit in talrijke B-celleukemieën en -lymfomen, waaronder mantelcellymfoom (MCL) en chronisch lymfocytair leukemie/klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL). Pirtobrutinib werd ontwikkeld om reversibel BTK te binden, een consistent hoge doelwitdekking te leveren ongeacht de omloopsnelheid van BTK, en de activiteit te behouden in aanwezigheid van de C481 verworven resistentiemutaties.

Pirtobrutinib werd op 27 januari 2023 goedgekeurd volgens de versnelde goedkeuringsroute van de FDA als Jaypirca (pirtobrutinib) voor de behandeling van volwassen patiënten met recidief of refractair MCL na ten minste twee lijnen systemische therapie, waaronder een BTK-remmer, en op 1 december 2023 voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL/SLL die ten minste twee voorafgaande lijnen therapie hebben gekregen, waaronder een BTK-remmer en een BCL-2-remmer. Deze indicaties zijn goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van respons. Verdere goedkeuring voor deze indicaties kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in een bevestigend onderzoek.

Jaypirca is een kinaseremmer die is geïndiceerd voor de behandeling van: Volwassen patiënten met recidief of refractair mantelcellymfoom (MCL) na ten minste twee lijnen systemische therapie, inclusief een BTK-remmer. Volwassen patiënten met chronische lymfocytaire leukemie of klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL) die ten minste twee voorafgaande therapielijnen hebben gekregen, waaronder een BTK-remmer en een BCL-2-remmer. Deze indicaties zijn goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van het responspercentage.

Verdere goedkeuring voor deze indicaties kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in een bevestigend onderzoek. Geneesmiddeleninteracties: Sterke CYP3A-remmers: Gelijktijdig gebruik met Jaypirca verhoogt de systemische blootstelling aan pirtobrutinib, wat het risico op AR's bij Jaypirca kan verhogen. Vermijd het gebruik van sterke CYP3A-remmers met Jaypirca.

Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, verminder dan de dosering van Jaypirca volgens de goedgekeurde etikettering. Sterke of matige CYP3A inductoren: Gelijktijdig gebruik met Jaypirca vermindert de systemische blootstelling aan pirtobrutinib, wat de werkzaamheid van Jaypirca kan verminderen. Vermijd gelijktijdig gebruik van Jaypirca met sterke of matige CYP3A inductoren.

Als gelijktijdig gebruik met matige CYP3A inductoren onvermijdelijk is, verhoog dan de dosering van Jaypirca volgens de goedgekeurde etikettering. Gevoelige CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp of BCRP substraten: Gelijktijdig gebruik met Jaypirca verhoogde hun plasmaconcentraties, wat het risico op bijwerkingen gerelateerd aan deze substraten kan verhogen voor geneesmiddelen die gevoelig zijn voor minimale concentratieveranderingen. Volg de aanbevelingen voor deze gevoelige substraten in hun goedgekeurde etikettering.

Gebruik bij speciale populaties: Zwangerschap en borstvoeding: Wegens de mogelijkheid dat Jaypirca schade aan de foetus kan toebrengen, controleer de zwangerschapsstatus bij vrouwen met reproductieve potentie voordat u met Jaypirca begint en adviseer het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende één week na de laatste dosis. De aanwezigheid van pirtobrutinib in de moedermelk is onbekend. Adviseer vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van Jaypirca en gedurende één week na de laatste dosis.

Geriatrisch gebruik: In de gebundelde veiligheidspopulatie van patiënten met hematologische maligniteiten hadden patiënten van 65 jaar en ouder een hoger percentage AR's van graad 3 en ernstige AR's in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar. Nierinsufficiëntie: Ernstige nierinsufficiëntie verhoogt de blootstelling aan pirtobrutinib. Verminder de dosering van Jaypirca bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie volgens de goedgekeurde etikettering.