Merck heeft resultaten aangekondigd van de Fase 2b klinische studie ter evaluatie van MK-0616, een experimentele, eenmaal daagse orale proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remmer bij volwassenen met hypercholesterolemie. Het primaire doel van het onderzoek was het evalueren van de procentuele verandering in lage dichtheid lipoproteïne cholesterol (LDL-C) van basislijn tot week 8 voor 4 doses MK-0616 (6, 12, 18 en 30 mg) versus placebo. Op week 8 verminderden alle doses MK-0616 het LDL-C aanzienlijk in vergelijking met placebo en de voor placebo gecorrigeerde vermindering ten opzichte van de uitgangswaarde varieerde van 41,2% (6 mg, CI 95%, -47,8 tot -34,7; p < 0,001) tot 60,9% (30 mg, CI 95%, -67,6 tot -54,3; p < 0,001).

MK-0616 werd over het algemeen goed verdragen bij alle 4 onderzochte doses. Deze gegevens werden gepresenteerd op de 72e jaarlijkse wetenschappelijke zitting van het American College of Cardiology samen met het Wereldcongres voor Cardiologie (ACC.23/WCC) en tegelijkertijd gepubliceerd in het Journal of The American College of Cardiology. Remming van PCSK9 verhoogt de verwijdering van LDL-C uit de bloedbaan.

MK-0616 is een macrocyclische peptide en is ontworpen om LDL-C te verlagen via hetzelfde biologische mechanisme als de momenteel goedgekeurde injecteerbare PCSK9-remmers, maar dan in een dagelijkse pilvorm. Hoge LDL-C kan, indien onbehandeld, leiden tot een hoog risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD), zoals hartaanvallen en beroertes. Aanvullende gegevens van de Fase 2b-studie voor MK-0616 (MK-0616-008) MK-0616-008(NCT05261126) was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multi-center Fase 2b-studie ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van MK-0616, dagelijks toegediend in vergelijking met placebo, te evalueren bij volwassen deelnemers met hypercholesterolemie en een breed spectrum van ASCVD-risico.

De deelnemers kregen een reeks lipidenverlagende therapieën, van geen statine tot zeer intensieve statine. Het primaire effectiviteitseindpunt was de procentuele verandering in LDL-C vanaf de uitgangswaarde tot week 8. Ondersteunende secundaire eindpunten (niet op multipliciteit gecontroleerd) waren de %-verandering in apolipoproteïne B-100 (ApoB) en in non-high-density lipoproteïne-C (non-HDL-C) van basislijn tot week 8, en het aandeel van de deelnemers dat in week 8 de protocolgedefinieerde LDL-C-doelstellingen bereikte. In totaal werden 381 deelnemers van 18-80 jaar met hypercholesterolemie met een matig tot hoog risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten gerandomiseerd 1:1:1:1 om MK-0616 te ontvangen in een dosis van 6 mg (n=77), 12 mg (n=76), 18 mg (n=76), of 30 mg (n=76) of placebo (n=76) eenmaal daags. De onderzoekspopulatie bestond uit 49% vrouwen, 66% blanken, 17% Aziaten en 6% Zwart/Afrikaans-Amerikanen, en 40% Latino of Hispanic.

Op week 8 verminderden alle doses MK-0616 het LDL-C aanzienlijk in vergelijking met placebo en de resultaten waren over het algemeen consistent in de vooraf gespecificeerde subgroepen. De voor placebo gecorrigeerde LDL-C-verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde was als volgt voor elk van de vier onderzochte doses (p < 0,001 voor alle doses): 6 mg, 41,2% (95% CI, -47,8, -34,7), 12 mg, 55,7% (95% CI, -62,3, -49,1), 18 mg, 59,1% (95% CI, -65,7, -52,5), en 30 mg, 60,9% (95% CI, -67,6, -54,3). Bijna volledige werkzaamheid werd bereikt in week 2, waarbij het effect aanhield gedurende de behandelingsperiode van acht weken.

Op week 8 werden ook verbeteringen in secundaire eindpunten waargenomen voor alle MK-0616 dosisarmen: ApoB-spiegels werden verminderd met 32,8% (6 mg) tot 51,8% (30 mg), niet-HDL-C-spiegels werden verminderd met 35,9% (6 mg) tot 55,8% (30 mg), en protocolgedefinieerde LDL-C-doelstellingen werden bereikt door 80,5% (6 mg) tot 90,8% van de deelnemers (30 mg) versus 9,3% op placebo. MK-0616 werd over het algemeen goed verdragen, zonder algemene trends tussen de behandelingsgroepen in stakingspercentages of bijwerkingen op week 16. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld die volgens de onderzoeker verband hielden met de behandeling met MK-0616.

Over PCSK9 en MK-0616 PCSK9 speelt een belangrijke rol in de cholesterolhomeostase door het reguleren van de niveaus van LDL-receptoren, die verantwoordelijk zijn voor de opname van cholesterol in de cellen. Remming van PCSK9 voorkomt de interactie van PCSK9 met LDL-receptoren. Hierdoor zijn er meer LDL-receptoren beschikbaar op het celoppervlak om LDL-cholesterol uit het bloed te verwijderen.

MK-0616, ontdekt en ontwikkeld door Merck, is een onderzoekende, potentieel eerste orale PCSK9-remmer die is ontworpen om het cholesterol van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) te verlagen. MK-0616 is een macrocyclische peptide die bindt aan PCSK9 en de interactie van PCSK9 met LDL-receptoren remt.