PharmaDrug Inc. kondigde aan dat het bedrijf nu de cGMP-productie heeft voltooid van een partij cefaranthine-2HCl van meerdere kilo's voor gebruik in de uiteindelijke productie van PD-001, zijn gepatenteerde, oraal biobeschikbare versie van cefaranthine. De kapitaalinvestering van het bedrijf in de optimalisatie van de geneesmiddelsynthese in de afgelopen twee kwartalen heeft geresulteerd in een stijging van het productrendement met ongeveer 30% ten opzichte van historische waarden. De voltooiing van deze partij bevordert aanzienlijk de inspanningen van de Vennootschap ter ondersteuning van de preklinische en klinische ontwikkeling, met inbegrip van de aanvang van fase 2-klinische studies, voor parallelle indicaties in oncologie en infectieziekten.

Namens het Bedrijf, en in afwachting van het voldoen aan alle vrijgavetestcriteria, is het de bedoeling dat Genvion Corporation de cGMP-geneesmiddelsubstantie begin november in ontvangst neemt. Als contractontwikkelings- en productieorganisatie van het Bedrijf is Genvion Corporation ingeschakeld om de noodzakelijke ICH-conforme stabiliteitstests en gedwongen afbraakstudies te voltooien ter ondersteuning van de toekomstige IND-aanvraag bij de FDA (zie persbericht van 19 augustus 2022). Alle downstream productie-inspanningen die nodig zijn voor de productie van het oraal biobeschikbare klinische geneesmiddel PD-001 zullen ook door Genvion Corporation worden voltooid.

Na indiening van haar Type B pre-IND vergaderingsverzoek en briefingpakket bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), ontving de onderneming een schriftelijke reactie met betrekking tot haar klinische ontwikkelingsplan voor PD-001, als een potentiële orale antivirale pil voor COVID-19 en varianten van zorg. PharmaDrug heeft de feedback uitgevoerd, in het bijzonder met betrekking tot de noodzakelijke chemische en productiecontroles die door de toezichthouder zijn opgesteld, om haar preklinische ontwikkelingsprogramma's voor PD-001 als een potentiële behandeling voor infectieziekten en oncologische indicaties, waaronder prostaat- en slokdarmkanker, zinvol te bevorderen. Cepharanthine is een natuurlijk product en een goedgekeurd geneesmiddel dat al meer dan 70 jaar in Japan wordt gebruikt voor de succesvolle behandeling van diverse acute en chronische ziekten.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat cefaranthine meerdere farmacologische eigenschappen bezit, waaronder antioxidatieve, ontstekingsremmende, immuunregulerende, kankerbestrijdende, antivirale en antiparasitaire effecten1,2. De lage orale biologische beschikbaarheid van cefaranthine vormde in het verleden echter een belangrijk obstakel voor de verwezenlijking van het volledige klinische potentieel. Het bedrijf richt zich op het bevorderen van de klinische ontwikkeling van een verbeterde en gepatenteerde orale formulering van cefaranthine met enterische coating (PD-001) voor de behandeling van gevoelige kankers en COVID-19. Vergeleken met generieke cefaranthine is in knaagdier- en niet-knaagdiermodellen aangetoond dat PD-001 een duidelijk betere orale biologische beschikbaarheid heeft (gemakkelijker te absorberen).

Deze bevindingen ondersteunen de ontwikkeling van een oraal toegediende formulering, en daarmee vervalt de ongewenste eis van frequente intraveneuze dosering om therapeutische niveaus van het geneesmiddel in de circulatie te handhaven. De onderneming streeft naar de ontwikkeling van een doeltreffend oraal geneesmiddel om mogelijk de resultaten voor infectieziekten en oncologische toepassingen te verbeteren. Het oncologieprogramma van PharmaDrug is gebaseerd op de bekende kankerbestrijdende activiteiten van cepharanthine.

In meer dan 160 peer-reviewed publicaties is aangetoond dat cefaranthine de proliferatie van kankercellen remt, apoptose (dood) van kankercellen induceert en de gevoeligheid van kankercellen voor meerdere niet-gerelateerde klassen van chemotherapie herstelt. Multidrugresistentie blijft een aanzienlijke klinische uitdaging. Als zodanig zijn preklinische kankerstudies die gericht zijn op het ophelderen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan chemoresistentie, met inbegrip van de cruciale rol die geneesmiddeleneffluxpompen spelen in dit fenomeen door de intracellulaire concentratie van chemotherapeutische geneesmiddelen te verminderen, van bijzonder belang voor PharmaDrug.

In preklinische studies is aangetoond dat Cepharanthine chemoresistentie krachtig omkeert door de expressie van ABCB1, waarvan het transcript codeert voor multidrug resistentie proteïne 1, (MDR1, ook bekend als P-glycoproteïne) te verlagen. Belangrijk is dat verschillende eerdere in vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat door cefaranthine gemedieerde verlaging van de ABCB1-expressie de gevoeligheid van kankercellen voor een reeks chemotherapeutica, waaronder taxanen, vinca-alkaloïden en op platina gebaseerde geneesmiddelen, herstelt.